淺談供應商的GMP遠程審計

唐永智

摘要：在諸如新冠疫情期間，由于旅行限制、健康風險或地方發布的其它限制，可能無法進行現場供應商現場審計活動。根據藥品管理法的要求，以GMP[1]及遠程審計指南[2]為依據，通過有組織的供應商遠程審計流程，對供應商遠程審計進行合理的計劃和安排，正確的實施，有效地跟蹤和評估，對保證供應商與相關質量要求的符合性，有效地確認供應商的狀態，以證明供應商能始終如一地提供符合質量標準的物料。

關鍵詞：供應商;審計;GMP

【中圖分類號】F239.0 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--02

前言

藥品是用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或功能主治、用法和用量的物質;生產藥品應當對供應原料、輔料等的供應商進行審核，保證購進、使用的原料、輔料符合藥用要求以及藥品生產質量管理規范的要求[3]。因此，需對已經確認的物料供應商進行維護和證明其能持續提供符合要求的物料，這可通過對供應商進行定期審計來實現[4]。

供應商的審計的主要內容包括資質證明文件、質量保證系統、人員機構、廠房設施和設備、生產工藝流程和管理、物料管理、質量控制系統、文件系統[5]。但由于目前新冠疫情的影響，如旅行限制、健康風險等因素，導致可能無法進行供應商現場審計活動;在這種情況下可以溝通、訪問系統、共享和審閱文件及其他信息的方式對供應商的現場進行評估，這種評估活動即為遠程審計;它是供應商審計的另一種方式。本文根據筆者的供應商審計經驗，結合《藥品生產質量管理規范》和《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》等法規和標準、指南對物料供應商的遠程審計方式和活動進行探討。

正文

1、資質證明文件

在對供應商開始審計前，無論是采用現場審計方式或遠程審計方式對供應商進行審計，對供應商的資質證明文件進行審核將有助于了解所審計的供應商及其所提供物料的情況。主要審核的資質證明文件有供應商簡介、主要產品及質量體系認證情況、營業執照的真實性、生產或經營許可證的范圍、所提供的物料是否處于生產或經營范圍、以及是否有行業證書或注冊證書或關聯審評登記信息等文件。

2、遠程審計準備

2.1可行性評估

考慮到供應商生產活動及質量體系地動態性，需要對供應商的遠程審計活動的風險進行評估，進一步為采用遠程審計活動是否適當和可行性作出決策。而該項活動的風險評估基于向供應商發送遠程審計風險評估問卷調查表，并收到回復的情況下進行的;如果對于該項活動的風險評估結果認為進行遠程審計不可行時應停止遠程審計活動，待旅行限制或健康風險解除時盡快安排進行供應商的現場審計檢查，以確保其能持續提供符合要求的物料。

2.2遠程審計的通知和溝通

基于供應商的遠程審計活動的風險評估處于被可接受和認可的情況下時，應起草類似于現場檢查的計劃，列明要檢查的現場區域、檢查時間表、文件清單;并將該計劃通知于供應商處。雖然供應商具有支持遠程審計的IT工具和能力，但為了確保遠程審計活動的順利開展，應盡快與供應商進行聯系并知悉其所具有的IT工具和能力，如電話會議、電視視頻會議、實時共享計算機系統屏幕、實時攝像機鏡頭或錄像、視頻會議平臺等;且在開始進行遠程審計前對所使用的IT工具和通訊平臺進行測試以驗證其適用性。

3、遠程審計實施

3.1首次會議

首次會議通過視頻會議進行，雙方在首次視頻會議中所進行的展示方式是實時共享的計算機系統屏幕內的信息和內容。首先由審計方對遠程審計的過程和方式、計劃、審計人員進行簡要概述和介紹;而后由供應商對其公司概況、質量體系、陪同審計人員進行簡要概述和介紹，并說明在遠程審計過程中對各現場檢查過程中所使用到的可以連接到視頻會議平臺的可移動攝像IT工具。

3.2遠程審計的實施

由于受限于攝像設備的攝像過程與角度的因素，在審計過程中主要與供應商之間以溝通與展示、共享的方式進行。

3.2.1物料管理

物料管理是生產過程中的主要管理系統，也是保證最終產品質量的要素之一。物料流轉涵蓋從原輔料進廠到最終產品銷售的全過程。遠程審計的重點是物料和產品的接收、貯存、發放、使用和發運是否正確，是否有控制措施防止污染和交叉污染、混淆、差錯。例如：供應商展示的物料接收記錄是否僅憑物料的分析報告接收，而不去參照以經批準地合格供應商名單進行;倉庫現場展示的物料和產品是否與地面有有效的物料隔離;所展示的各批次物料和產品是否有唯一的內部代碼分別記錄和存放及適當的標識;所展示的退貨及不合格物料和產品是否也分別記錄、存放并經相關程序批準后的處理等等。

3.2.2廠房設施與設備

廠房設施與設備作為生產過程中的硬件部份，是質量系統的重要組成。廠房設施的合理布局及必要地維護能夠為生產過程提供可靠的保障，最大程度地降低污染和交叉污染、混淆和差錯的發生。通過使用攝像機對廠房設施與設備進行遠程審計時，首先對現場廠房設施平面布局圖、設備平面布局圖、工藝流程平面圖進行了解和查看，將對在審計過程中審計人員的定位和熟悉整個廠房設施與設備的管理與維護有非常大地幫助。遠程審計的重點是廠房設施與設備是否能最大程度地降低產生污染和交叉污染、混淆及差錯的風險。例如：是否與抗生素、生物制品等同處于一工廠或廠房內;廠房實施布局是否滿足生產工藝及檢驗要求所具有的足夠空間，并有良好的分區管理;是否有防止昆蟲進入的設施與設備，并有控制記錄;是否有單獨的取樣區，取樣環境是否與生產環境一致;設備是否專用于一個品種的生產，是否對產品質量有不利影響;設備是否在清潔和干燥的條件下保存，保存時限是否經過驗證;各衡器、量具、儀表是否已經校準和檢定，并有標識及標明有效期;空調凈化系統和生產工藝用水系統是否定期進行質量檢測及清洗、消毒等等。6FC864DB-124F-45C5-9BCB-FABE938FF634

3.2.3生產工藝流程和管理

生產工藝流程和管理對最終產品質量起到至關重要的作用，有效地過程管理和控制能夠保證按照既定生產工藝流程所生產出來的產品符合質量標準的要求。由于對于生產工藝流程遠程審計時受限于生產車間內的通訊網絡和安全因素地影響，遠程審計的重點是生產過程是否存在物料的混淆、設備和現場及人員污染，從而導致影響產品質量的情況發生;保證生產全過程處于良好地質量控制狀態。例如：人員進入控制區（潔凈區）是否按相關程序進行，工作服是否生產環境相適應;生產的每一階段是否有必要地措施保護和免受微生物和其它污染、交叉污染;是否將不合格批次與合格批次進行混合;是否對生產過程進行質量監控和環境監測并予記錄;生產期間使用的物料、中間產品或待包裝產品的容器、設備及操作間是否有標識;是否有再加工、返工和重新加工的程序及活動;標簽的接收、使用和銷毀過程是否有措施避免錯誤和混淆等等。

3.2.4質量控制系統

質量控制系統是確保所生產的產品適用于預定的用途，保證最終產品的正確性和質量符合性;通過實驗數據證明最終產品質量的穩定性。同樣的，對于質量控制系統遠程審計的區域與范圍也受到質檢實驗室內的通訊網絡和安全因素地影響，遠程審計的重點是質量控制系統的人員、設備、設施是否與生產規模相適應。例如：是否經批準的取樣操作管理文件;樣品的容器是否有相應的標識;檢驗過程是否有可追溯的記錄并經過復核與審計追蹤，確保結果與記錄的同步及一致性;各計算機機系統的權限管理是夠獨立及正確分配;用于產品或物料質量調查或追溯的所涉及地物料、產品進行留樣;留樣樣品是否采用模擬包裝或市售包裝的包裝形式，及留樣樣品與臺賬地一致性;試液、試劑、培養基是否按規定進行領取、配制和使用;檢定菌是否按規定保存、傳代和使用等等。

3.2.5質量保證系統、人員機構、文件系統

質量保證系統、人員機構和文件系統在GMP活動中通常以標準操作規程和記錄地形式進行展示和記載;在遠程審計時參照之前的遠程審計準備時中發送至供應商處的文件和記錄審計清單為主，遠程現場審計過程中發現疑惑問題為輔地原則對該三個系統進行檢查;供應商對于該系統的遠程展示可采用在共享計算機桌面中展示各文件或記錄掃描件，或者采用可接入視頻會議平臺的投影儀進行實時共享地方式進行。

3.2.5.1質量保證系統

質量保證[6]是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產品質量的所有因素。是為使藥品能滿足質量要求而在質量體系中實施地有計劃和系統的活動，它包括了變更控制、偏差管理、糾正與預防措施、供應商管理、自檢、投訴、召回、驗證與確認、風險管理、委托生產與檢驗等。遠程審計的重點是質量保證要素在質量體系中實施是否能滿足質量要求。例如：是否建立變更控制系統，并對涉及產品質量的變更進行評估和管理;是否建立偏差管理程序、糾正與預防措施，并對投訴、召回、偏差、自檢等影響產品質量的活動或事件進行調查并采取糾正和預防措施;是否建立有供應商管理文件，并對供應商實施了質量審計活動;是否涉及有委托生產和檢驗的活動，且符合國家相關法規的要求;是否建立有產品召回管理文件，及發生的產品召回事件和記錄;是否建立有產品投訴管理文件，及發生的產品投訴事件和記錄;是否建立有驗證與確認管理文件，及產品工藝驗證活動是否按規定開展，各設備是否開展性能確認與清潔驗證等;是否建立有風險管理文件，并保存有對涉及產品質量所開展風險評估活動的記錄等等。

3.2.5.2人員機構

人員機構是質量體系建立和運行的基礎，質量體系實施地各要素均需具有適當資質的人員去完成，它的要求主要包括人員資質、培訓等。遠程審計的重點是是否配備有足夠及具資質的管理和操作人員以確保質量體系的有效運行。例如：是否建立有與藥品相適應的管理機構及獨立的質量管理部門，制定有組織機構圖和質量組織機構圖;各管理負責人是否為全職，及生產管理負責人和質量管理負責人是否由不同人員進行任職;是否建立有人員培訓文件與計劃，并對人員進行上崗前和在崗位期間進行必要的培訓和考核;是否建立有人員衛生和健康管理文件，并定期進行健康體檢避免傳染性疾病污染藥品等等。

3.2.5.3文件系統

文件系統作為質量管理體系的基本組成部分，所有涉及到GMP方面的生產、質量、儲存和運輸等相關的所有活動均需通過文件和記錄證明。遠程審計的重點是文件系統能否保證質量體系的有效運行。例如：各類文件的審核和批準是否滿足GMP要求，且內容符合藥品生產許可及注冊批件的要求;現行使用的文件是否定期回顧和審核;各記錄的填寫是否GMP要求及如實填寫且具追溯性;是否有產品工藝規程及配套有相應的生產記錄;是否建立有產品質量標準及配套有檢驗記錄;驗證資料等重要文件是否被長期且妥善地保存等等。

3.3末次會議

遠程現場審計結束后進行一次末次會議，對遠程現場審計過程中觀察到地問題進行討論和總結，將會彌補或消除遠程現場審計過程中由于受限于檢查區域和范圍地影響所造成的誤解或疑惑;末次會議也采用于首次會議時使用到的IT工具進行，雙方在會議中所進行的溝通圍繞審計過程觀察到地問題為主，審計人員最終以供應商對于問題答疑的充分性按GMP原則和要求確定缺陷項。

4、遠程審計報告

遠程審計報告應對遠程審計過程中檢查區域和未檢查活動進行簡要說明，以及列出遠程審計過程中接觸的人員姓名和職務，結論與缺陷項。如果評估為合格的，則應基于風險評估地等級于報告中列明下次再審計的周期;如果評估為不合格的，停止該供應商涉及物料地相關采購、使用活動，直到可以進行現場檢查及通過檢查為止。對于遠程審計過程中發現的問題，應要求供應商提交打算采用的糾正與預防措施，以及完成整改實施的時間;在評估糾正與預防措施的實施情況和有效性，并確認整改符合要求后，才結束單次的審計活動。

結論

供應商審計只是一個抽樣調查的過程，審計期間發現的實例和缺陷項不一定代表所有不符合項。遠程審計活動是受限于具有支持遠程審計的資源和IT能力的影響，同時對供應商場地進行遠程現場審計活動時也會受到通訊網絡信號和安全要求的影響。為了遠程審計活動能最大程度地達到現場審計的效果，必須對遠程審計活動的可行性進行充分地評估，且與供應商進行深入地溝通和確定遠程現場審計的范圍和區域后制定詳盡的遠程審計清單，以促進遠程審計活動詳盡地順利開展。

參考文獻：

[1]《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（衛生部令第79號），2011年1月17日

[2]《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》，2020年10月15日

[3]《中華人民共和國藥品管理法》，2019年12月1日

[4]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，《質量管理體系：藥品GMP指南》，中國醫藥科技出版社，2011年8月

[5] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，《質量管理體系：質量控制系統與物料系統》，中國醫藥科技出版社，2011年8月

[6]WHO-Annex 4-Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products：Main Principles6FC864DB-124F-45C5-9BCB-FABE938FF634