體外診斷試劑臨床試驗知情同意現(xiàn)狀分析

陸麗珍 方萍 徐厚明

摘要：知情同意是保障受試者權益的重要措施之一。本文從體外診斷試劑臨床試驗過程中受試者知情同意的現(xiàn)狀出發(fā)，結合近年來國家發(fā)布的體外診斷試劑臨床試驗相關法律法規(guī)，探討獲取受試者知情同意的必要性和可行性，并提出新形勢下落實受試者知情同意的參考做法，為業(yè)界體外診斷試劑臨床試驗知情同意實施和監(jiān)管提供參考。

關鍵詞：體外診斷試劑;臨床試驗;知情同意;受試者權益

【中圖分類號】R365 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--03

近年來我國體外診斷試劑（以下簡稱IVD）行業(yè)快速發(fā)展，產(chǎn)品逐漸呈現(xiàn)多樣性、創(chuàng)新性特點[1]。除國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布免于臨床評價的IVD以外，其他第二類和第三類品種需要開展臨床試驗[2]，主要集中于高風險產(chǎn)品與創(chuàng)新產(chǎn)品。知情同意是人類生物醫(yī)學研究中最基本、最重要的倫理原則，在臨床試驗過程中，知情同意是保障受試者權益的重要措施之一。我國IVD臨床試驗相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗起步較晚，加之臨床試驗周期短，申辦者通常忽視了受試者生物樣本使用的倫理問題。隨著2021年新版《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的正式發(fā)布，在新法規(guī)的監(jiān)管形勢下如何獲取受試者知情同意將是一個值得探討的重要問題。

本文通過分析IVD臨床試驗過程中受試者知情同意的現(xiàn)狀，結合近年來國家發(fā)布的IVD臨床試驗相關法律法規(guī)，探討獲取受試者知情同意的必要性和可行性，并提出新形勢下落實受試者知情同意的參考做法，為業(yè)界IVD臨床試驗知情同意實施和監(jiān)管提供參考。

1 ?IVD臨床試驗受試者知情同意現(xiàn)狀

近幾年我國IVD臨床試驗主要遵循原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，其中關于知情同意過程提及“研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意[3]”。依據(jù)該指導原則，在實際的臨床試驗過程中申辦方通常以“采用臨床檢測剩余樣本”、“不作為臨床診斷用途”、“對受試者幾乎沒有風險”為由向倫理委員會申請免除受試者知情同意[4]，通過倫理快速審查后實施臨床試驗。還有一些臨床試驗采取另外一種免除知情同意的方式，即患者入院時在《患者入院須知》上勾選“同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫(yī)學研究”并簽名，即代表其同意剩余樣本的使用[5]。此種情形表面上看似對受試者幾乎沒有風險，實際上已經(jīng)損害了受試者的知情權。值得關注的是部分IVD臨床試驗事實上并非使用臨床剩余樣本，而是有意額外收集受試者樣本作為臨床試驗樣本，不僅給受試者造成了身體上的傷害，更是侵犯了受試者的知情權[6]。

關于醫(yī)療研究中生物樣本使用的知情同意問題，“泛知情同意”模式已在國外廣泛應用，我國也有學者提出了“事先知情同意預授權”、“一次總體同意”[4]、“動態(tài)知情同意”[7]等模式，這為IVD臨床試驗落實知情同意提供了有益參考。

2015 年9月，美國衛(wèi)生與人類服務部（ Department of Health and Human Service，DHHS） 公布的人體研究受試者保護“通用法則”（ Common Rule）修改意見中提出了“泛知情同意（ broad consent） ”的概念[8]。泛知情同意是知情同意的特殊形式，介于特定知情同意和免知情同意之間[9]，是指健康數(shù)據(jù)或生物樣本在將來研究的范圍內受制于告知內容和/或過程的非特定知情同意[7]。獲得泛知情同意的做法，使患者事先知道他們的標本有可能被用于研究，并有機會自主做出是否同意的決定[8]。

泛知情同意提高了生物樣本使用的效用和效率，但也存在一些弊端，如很可能弱化了受試者的知情權，導致受試者信息獲取不及時、對研究風險不可知、不能及時退出試驗等問題。由此產(chǎn)生了一種新的知情同意模式，即“動態(tài)知情同意”，指在初次知情同意后，每次把數(shù)據(jù)用于新的研究之前，要向受試者說明，再次獲得受試者的同意，受試者有權利且能夠隨時退出研究[7]。此種模式在一定程度上彌補了泛知情同意不能允許受試者隨時退出的問題。

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題團隊發(fā)表的《醫(yī)療衛(wèi)生機構泛知情同意實施指南》明確了在醫(yī)療機構實施泛知情同意的實施范圍，提出建立醫(yī)療機構泛知情同意的治理體系具體包括“應獲得樣品提供者的授權，并告知未來研究的使用范圍、研究的預期獲益、捐獻者能夠撤回授權、向捐獻者反饋研究成果”等，以保證受試者的隨時退出權、研究信息知曉權和隱私保護權等[10]。上海市臨床研究倫理委員會2020年發(fā)布的《人類生物樣本庫倫理審查范本》闡述了生物樣本庫倫理審查、知情同意、隱私保護、利益共享、利益沖突等具體內容[11]。

雖然泛知情同意模式在國外已有較為成熟的研究，相較國外，我國泛知情同意的研究和應用仍然處于起步階段，宣傳和推廣較少，公眾認可度比較低，在醫(yī)療機構中推廣使用尚存在局限性。再者我國人口基數(shù)大，醫(yī)療衛(wèi)生資源相對人口數(shù)量而言較為緊缺，醫(yī)療衛(wèi)生機構通常人滿為患，醫(yī)務工作者工作強度大，對于住院患者尚可能有充足的時間進行泛知情同意講解并簽署，但對于門診患者由于就診時間倉促，獲取患者的泛知情同意在實際操作上較難實現(xiàn)。

2 ?IVD臨床試驗知情同意的必要性

2.1 ?法律法規(guī)層面的必要性

中華人民共和國國家衛(wèi)生和健康委員會2016年10月21日發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》提到免除簽署知情同意書的兩種情形，“一是利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的;二是生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫(yī)學研究的[12]”。針對IVD臨床試驗來說，對于免除知情同意的第一種情形客觀上不成立的理由有三點，一是由于醫(yī)療機構一般都會保存患者基本信息和聯(lián)系方式，“無法找到該受試者”的情況幾乎不存在;二是人的生物樣本是個人身份信息的載體，本質上屬于個人隱私;三是IVD臨床試驗是產(chǎn)品上市銷售的關鍵環(huán)節(jié)，并非不涉及商業(yè)利益。對于免除知情同意的第二種情形，“樣本捐獻者知情同意”可視為一種樣本捐獻的“泛知情同意”模式，但對于實施的條件和要求并未作出詳細說明。10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D

國務院出臺的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》自2019年7月1日起施行，該條例對生物樣本采集提出了明確要求，第十二條提及“采集我國人類遺傳資源，應當事先告知人類遺傳資源提供者采集目的、采集用途、對健康可能產(chǎn)生的影響、個人隱私保護措施及其享有的自愿參與和隨時無條件退出的權利，征得人類遺傳資源提供者書面同意。在告知人類遺傳資源提供者前款規(guī)定的信息時，必須全面、完整、真實、準確，不得隱瞞、誤導、欺騙”，并且對未經(jīng)提供者事先知情同意而采集人類遺傳資源或者采取隱瞞、誤導、欺騙等手段取得人類遺傳資源提供者同意情形的罰則進行了明確規(guī)定[13]。按照該條例規(guī)定，臨床試驗機構采集受試者生物樣本應當取得受試者書面知情同意。

2021年9月27日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了新版《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，自發(fā)布之日起實施。該指導原則要求“臨床試驗應當遵循《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則和國家涉及人的生物醫(yī)學研究倫理的相關要求，應當經(jīng)倫理委員會審查并同意。研究者需考慮臨床試驗用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗結果對受試者的風險，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風險之中，并按要求獲得受試者（或其監(jiān)護人）的知情同意[14]”，其中未再提及免除受試者知情同意的有關內容。結合2016年3月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局與中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》中說明“本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑[15]”，而2021年5月10日國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（修訂草案征求意見稿）提及“在中華人民共和國境內，為申請醫(yī)療器械（含體外診斷試劑，下同）注冊而開展的醫(yī)療器械臨床試驗的相關活動應當遵守本規(guī)范[16]” ，雖然第十三條提及“按照有關規(guī)定免除簽署知情同意的，理由是否充分合理[16]”，但由于尚未正式發(fā)布，關于免除知情同意的規(guī)定尚不明確，未來IVD的臨床試驗需要遵循待正式發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》，在新法規(guī)的監(jiān)管形勢下有效落實受試者知情同意將成為一個大趨勢。

2.2 ?倫理層面的必要性

《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》作為一項涉及人類受試者的醫(yī)學研究倫理原則的聲明，其中包括利用可識別身份的人體材料和數(shù)據(jù)所進行的研究[17]。根據(jù)該宣言的原則，受試者權益包括生命、健康、尊嚴、完整性、自我決定權、隱私以及個人信息機密等[17]，受試者風險包括身體傷害、痛苦，受試者隱私、個人信息泄露等多個方面，不僅局限于健康或生理風險[18]。

倫理層面的必要性主要有三點：第一，IVD臨床試驗作為利用人體生物樣本進行的研究，應該遵循相應的倫理原則。第二，如果臨床試驗結果對受試者臨床診療有益處，受試者有權獲得涉及健康問題且有直接臨床效用的信息。第三，人體生物樣本是與人體有關的基因、健康等數(shù)據(jù)信息的重要載體，其在臨床試驗中的應用涉及知情同意、隱私保護以及知識產(chǎn)權等倫理問題[19]。

2.3 保護受試者權益的必要性

從受試者的安全角度而言，通常情況下使用臨床檢測剩余樣本不會影響受試者正常的診斷和治療，也不會對受試者的健康造成損害和影響，但若采集樣本行為導致受試者受到損害，受試者將依法獲得治療和賠償。從受試者的權益角度而言，雖然目前受試者無法從試驗中直接獲益，通常情況下研究結果也不會反饋給受試者，但若試驗發(fā)現(xiàn)有關受試者重大健康情況且具有臨床有效性時，試驗檢測結果可能影響受試者治療選擇和用藥安全的情形下，研究者可以適當?shù)姆绞礁嬷茉囌咭员Ｗo受試者的權益。

2.4 臨床試驗機構管理的必要性

在臨床試驗過程中，研究者和臨床試驗機構負有保護受試者安全和權益的職責。研究者直接面向受試者，是實施知情同意活動的主體，負責向受試者解釋臨床試驗的詳細情況，包括受試者的獲益及風險等，需要使受試者充分理解知情同意書內容并作出符合自身意愿的決定，確保受試者自主自愿參加臨床試驗。對于臨床試驗機構而言，落實受試者知情同意也是避免醫(yī)患糾紛的重要環(huán)節(jié)。調查結果顯示，中國患者維護知情權意識較強烈[20]，如何保護受試者隱私是極為重要的問題。尤其是在受試者不知情的情況下額外采集樣本開展臨床試驗的做法一方面違背了自主自愿的原則， 假如臨床試驗機構未能有效保護受試者隱私導致其信息泄露，特別是涉及敏感疾病的檢測信息一旦泄露將使受試者承受巨大的心理壓力。因此，落實受試者知情同意，尊重受試者個人意愿，保護受試者隱私是臨床試驗機構職責所在。

3 ?新形勢下IVD臨床試驗知情同意的實施

對于醫(yī)療機構中已簽署泛知情同意的生物樣本，在臨床試驗中可作為申請免除知情同意的依據(jù)，對尚未簽署泛知情同意的生物樣本若需應用于臨床試驗，需要獲取受試者簽署的知情同意書。

3.1 知情同意書內容

IVD臨床試驗知情同意書的參考內容包括但不限于：臨床試驗項目的名稱、目的、方法、內容、流程及期限等;臨床試驗機構的名稱、研究者姓名和聯(lián)系方式;臨床試驗使用的生物樣本通常為檢測剩余樣本，如果涉及常規(guī)臨床之外的檢查或需要受試者配合樣本采集的，應描述附加檢查和采集樣本的流程;臨床試驗結果的可能獲益，包括受試者的獲益（如有）和社會的獲益;臨床試驗對受試者可能帶來的不適、風險和保護措施[11];受試者提供生物樣本完全是自主、自愿的，受試者或其監(jiān)護人有權拒絕簽署知情同意書而不會因此受到歧視和差別對待，其醫(yī)療待遇與權益不受影響;告知受試者個人信息的保密范圍和具體措施，受試者提供的剩余生物樣本僅在本醫(yī)療機構臨床試驗中使用，相關研究數(shù)據(jù)提供給申辦者或其他第三方機構時將嚴格采取匿名化處理;受試者參加臨床試驗不需要支付任何費用;知情同意書應當采用受試者或者其監(jiān)護人、見證人能夠理解的語言和文字。10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D

3.2 知情同意過程

知情同意過程需符合以下要求：簽署知情同意書之前，研究者或者指定研究人員應當給予受試者或者其監(jiān)護人充分的時間和機會了解臨床試驗的詳細情況，告知受試者可能的受益和已知的、可以預見的風險，詳盡回答受試者或者其監(jiān)護人提出的與臨床試驗相關的問題，并取得受試者或者其監(jiān)護人簽字和注明日期的知情同意書，需記錄體現(xiàn)研究者對受試者實施知情同意的開始時間和結束時間，以保證受試者能夠充分知情;不應當強迫或者以其他不正當方式獲取受試者的知情同意書;知情同意書更新并獲得倫理委員會審查同意后，應當對所有未結束臨床試驗流程的受試者或者其監(jiān)護人重新知情，受試者或者其監(jiān)護人在新版本的知情同意書進行重新簽名確認[21]。

3.3 知情同意書簽署

知情同意書的簽署需符合以下要求：受試者或者其監(jiān)護人/見證人及研究者應當在知情同意書上分別簽名并注明日期，如非受試者本人簽署，應當注明關系;若受試者或者其監(jiān)護人缺乏閱讀能力，應當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程;受試者為無民事行為能力的，應當取得其監(jiān)護人的書面知情同意，受試者為限制民事行為能力的人的，應當取得本人及其監(jiān)護人的書面知情同意;若受試者為兒童，應當征得其監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童有能力做出同意參加臨床試驗的決定時，還應當征得其本人同意[21]。

隨著國內外關于“泛知情同意”、“動態(tài)知情同意”等模式的廣泛實施和討論，結合我國近兩年頒布的醫(yī)療器械及IVD臨床試驗相關法律法規(guī)的發(fā)布，未來在新法規(guī)的監(jiān)管形勢下對IVD臨床試驗受試者知情同意方面提出了更多挑戰(zhàn)。申辦者及臨床試驗機構需要認真考慮如何有效落實受試者知情同意，實現(xiàn)最大程度保護受試者的生命、健康、尊嚴、完整性、自我決定權、隱私以及個人信息機密的目的。

參考文獻：

[1]呂允鳳.IVD臨床試驗改革賦能行業(yè)高質量發(fā)展[N].中國醫(yī)藥報，2021-12-16（001）.

[2]國家市場監(jiān)督管理總局. 體外診斷試劑注冊與備案管理辦法，（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）[EB/OL].（2021-08-26）.https：//gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202108/t20210831_334232.html.

[3]國家藥品監(jiān)督管理總局. 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（2014 年第16 號）[EB/OL].（2014-09-11）https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20140911120001840.html.

[4]吳建元，方坤，葉倫，黃建英.體外診斷試劑臨床試驗的倫理審查與監(jiān)管[J].醫(yī)學與哲學（A），2018，39（04）：35-36+39.

[5]曾田荷，賀寶霞.體外診斷試劑臨床試驗的質量控制[J].中國藥事，2020，34（11）：1299-1303.DOI：10.16153/j.1002-7777.2020.11.007.

[6]邢曉敏，鄧蕊.體外診斷試劑臨床試驗倫理問題案例探討[J].中國醫(yī)學倫理學，2017，30（11）：1375-1377.

[7]陳曉云，田雨，平立，董亮，沈亮，陸麗麗.“動態(tài)+泛知情同意”在醫(yī)療機構實施初探[J].中國醫(yī)學倫理學，2018，31（04）：487-491.

[8]劉海濤，熊寧寧.利用人體生物標本進行研究的倫理思考——美國受試者保護“通用法則”的修改建議及啟示[J].中國醫(yī)學倫理學，2016，29（05）：849-851.

[9]訾明杰，白楠，蔣輝，趙勵彥，崔焱.泛化知情同意的臨床操作及思考[J].中國醫(yī)學倫理學，2020，33（03）：315-319.

[10]陳曉云，沈一峰，熊寧寧，汪秀琴，陸麒，陳勇川，江一峰，王美霞，許重遠，樊民勝，伍蓉，劉勝.醫(yī)療衛(wèi)生機構泛知情同意實施指南[J].中國醫(yī)學倫理學，2020，33（10）：1203-1209.

[11]人類生物樣本庫倫理審查范本[J].醫(yī)學與哲學，2020，41（02）：74-80.

[12] 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會. 涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法，（第11號委令）[EB/OL].（2016-10-21）. http：//www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk.htm？id=84b33b81d8e747eaaf048f68b174f829.

[13] 國務院. 中華人民共和國人類遺傳資源管理條例（中華人民共和國國務院令第717號）[EB/OL].（2019-05-28）. http：//www.gov.cn/zhengce/content/2019-06/10/content_5398829.html.

[14]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告（2021年第72號）[EB/OL].（2021-09-27）.https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210927152837140.html.

[15]國家藥品監(jiān)督管理局，國家衛(wèi)生健康委員會. 醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范.（第5號令）[EB/OL].（2016-03-01）. https：//www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20160323141701747.html.

[16] 國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》意見[EB/OL].（2021-05-10）. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjylqx/20210510095651131.html.

[17] 王福玲.世界醫(yī)學會《赫爾辛基宣言》——涉及人類受試者的醫(yī)學研究的倫理原則[J].中國醫(yī)學倫理學，2016，29（03）：544-546.

[18]姚樹森，范貞.《赫爾辛基宣言》修訂與受試者權益保障[J].中國醫(yī)院，2014，18（02）：51-53.

[19]張成林，陳曉云，樊民勝.國內外廣泛知情同意應用于“將來研究”的探討[J].中國醫(yī)學倫理學，2017，30（06）：760-764.

[20]陳曉云，張倩，張成林，劉蕾，劉勝.醫(yī)療機構泛知情同意和健康數(shù)據(jù)共享隱私保護的調查研究[J].世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（01）：114-119.

[21] 國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局，國家衛(wèi)生健康委關于發(fā)布藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的公告（2020年第57號）[EB/OL].（2020-04-26）. https：//www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypzhcglbf/ypzhcglbfzhcwj/20200426162401243.html.10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D