71例急性敵草快中毒患者死亡危險因素分析

王韞文，趙敏

（中國醫科大學附屬盛京醫院急診科，沈陽 110004）

敵草快（diquat，DQ），化學名稱為1，1’-亞乙基-2，2’-聯吡啶二溴鹽，是全球第三大滅生性除草劑，與百草枯（paraquat，PQ） 同屬一類，均為聯吡啶類除草劑。因PQ水溶劑對人畜均有較強毒性，2016年7月1日起國內已全面停止銷售和使用［1］。隨著DQ逐漸廣泛應用于農業生產中，其中毒人數較前明顯增多。

DQ中毒病死率高，且目前暫無特效治療方法，已成為現代中毒治療學的研究熱點之一。DQ中毒患者大多死于多器官衰竭，尤以腎臟衰竭為主。目前國內外缺乏針對DQ中毒患者進行的較大樣本的系統臨床特征分析。

本研究收集了2015年6月至2020年9月共5年期間我院急診科接診的71例DQ中毒患者的臨床資料，系統調查并分析了臨床特征與死亡危險因素，旨在為臨床上早期識別危重癥患者、防治急性DQ中毒提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2015年6月至 2020年9月中國醫科大學附屬盛京醫院急診科共收治急性DQ中毒患者80例，收集其臨床資料。納入標準：急性DQ中毒，服毒至就診時間≤72 h。排除標準：既往有呼吸系統、心臟、肝臟或腎臟疾病者；未能完整提供一般信息和臨床資料者；患者本人拒絕救治，自行簽字離院者。

依據排除標準排除無法提供服藥時間患者3例，既往腎功能不全患者3例，既往肝功能不全患者2例，既往慢性阻塞性肺疾病患者1例，余71例患者納入研究。

71例患者中，男31例，女40例，年齡17～65歲，平均（41.25±15.78） 歲。來院時服藥時間1.5～72 h，平均（13.19±10.25） h。患者所服DQ為20%水溶劑，服藥量3～400 mL。

1.2 方法

患者入院后立即采用碳酸氫鈉/連二亞硫酸鹽法檢測尿液DQ濃度［2］。留取患者尿液10 mL，先后加入碳酸氫鈉粉末（2 mg） 和連二亞硫酸氫鈉粉末（50 mg），充分搖勻，即刻比對半定量比色卡。DQ與連二亞硫酸鹽反應產生顏色變化，呈黃綠色，而PQ則呈藍紫色變化。顏色越深，表示尿中DQ濃度越高，見圖1。

圖1 尿敵草快濃度判定標準Fig.1 Determination standard of the urine diquat concentration

患者入院后均立即完善相關實驗室檢查，包括血細胞分析、肝功能、腎功能、肌鈣蛋白、凝血五項、乳酸、血氣分析等。

對所有患者均給予補液、抗炎、利尿，保護胃腸道黏膜，大劑量糖皮質激素沖擊，保護重要臟器及營養支持治療等。第一時間對未洗胃患者行洗胃及導瀉治療。同時盡早行血液灌流治療，應用血液灌流器（330-Ⅱ，珠海健帆生物科技股份有限公司），當日灌流4罐（2 h/罐），次日灌流3罐，連用2 d，并在每日灌流結束后對患者尿液DQ濃度進行監測。

本研究為回顧性調查研究。統計患者的年齡、性別、服藥劑量、服藥至來院時間，以及入院后實驗室檢查結果等，并計算患者的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 評分、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）、急性生理與慢性健康評估（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）評分。

分別于患者出院后1個月和2個月時進行電話隨訪，以了解其生存及出院后狀況。依據在院情況及隨訪期間是否死亡，將患者分為存活組（n=46）和死亡組（n=25），比較2組的一般資料、炎癥程度及臟器功能等。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；不符合正態分布者以M（P25～P75） 表示，采用兩獨立樣本的Mann-WhitneyU檢驗比較。計數資料組間比較采用χ2檢驗。單因素分析采用二元logistic回歸模型。診斷價值應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線及曲線下面積（area under carve，AUC） 描述及比較，分析最佳截斷值及指標的預測效能。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較

2.1.1 性別、年齡及服藥時間：2組患者性別、年齡、服藥時間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 存活組與死亡組性別、年齡及服藥時間比較Tab.1 Comparison of sex，age and duration of medication between survival group and death group

2.1.2 服藥劑量與尿液DQ濃度：存活組患者服藥劑量與尿液DQ濃度均低于與死亡組［20（10～80） mL vs 120（100～150） mL；（1.48±0.91） μg/L vs（3.00±1.18）μg/L］，差異均有統計學意義（P＜ 0.01）。

結果還顯示，服藥劑量≤10 mL的21例患者經治療后全部存活，存活率100%；＞100 mL的17例患者中，僅3例經救治后存活，存活率17%。提示隨著服藥劑量的增加，死亡率逐漸增高，救治存活率明顯降低，見表2。本研究還發現，隨著尿液中DQ濃度的升高，患者的死亡率明顯增加，見表3。

表2 不同服藥劑量患者的預后比較Tab.2 Comparison of prognosis among patients exposed to different toxic doses

表3 不同尿液敵草快濃度中毒患者的最終預后比較Tab.3 The final prognosis of diquat poisoning among patients exposed to different urine diquat concentration

2.1.3 實驗室檢查結果：存活組和死亡組患者的白細胞計數、谷丙轉氨酶、凝血酶原時間、D-二聚體、肌鈣蛋白Ⅰ、動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓、實際碳酸氫根、堿剩余、乳酸無統計學差異（P＞ 0.05）。存活組患者的血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素和谷草轉氨酶值低于死亡組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 存活組與死亡組實驗室檢查結果比較［M（P25～P75）］Tab.4 Comparison of laboratory examination results between survival group and death group［M（P25-P75）］

2.1.4 SIRS評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分：患者入院后依據生命體征與實驗室結果進行SIRS、SOFA、APACHEⅡ評分并比較。結果如表5所示，存活組SIRS評分和APACHEⅡ評分均低于死亡組，差異有統計學意義（P＜ 0.01），但2組SOFA評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

表5 存活組與死亡組SIRS評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分比較Tab.5 Comparison of SIRS score，SOFA score，APACHEⅡ score between survival group and death group

2.2 急性DQ中毒死亡的獨立危險因素分析

為剔除混雜因素影響，將上述單因素分析差異有統計學意義的各變量進一步納入多元logistic回歸方程進行分析。結果顯示，服藥劑量、尿液DQ濃度、Scr值及APACHEⅡ評分是急性DQ中毒死亡的獨立危險因素，谷草轉氨酶值、SIRS評分未納入方程中，見表6。

表6 急性DQ中毒死亡的多因素logistic回歸分析Tab.6 Multivariate logistic regression analysis of death from acute diquat poisoning

2.3 ROC曲線分析

繪制ROC曲線并進行分析，結果如表7、圖2所示，APACHEⅡ評分、Scr值、服藥劑量與尿液DQ濃度預測急性DQ中毒死亡的 ROC曲線下面積分別為0.879、0.804、0.877、0.853，APACHEⅡ評分預測 DQ中毒死亡的AUC最大，對預后的判斷優于其他指標。

表7 APACHEⅡ評分、血清肌酐值、服藥劑量、尿液DQ濃度的ROC曲線分析Tab.7 ROC curve analysis of APACHEⅡ score，Scr，toxic doses and urine diquat concentration

圖2 預測死亡的ROC曲線圖Fig.2 ROC curve for predicting death

3 討論

作為PQ的有效替代品，近年來DQ逐步廣泛應用于農業生產中。研究［3］表明，DQ的利用率和藥效與PQ相當，且比PQ更環保。DQ中毒病例在臨床工作中也越來越常見。目前，關于DQ中毒的流行病學、毒代動力學、臨床診治方面的相關報道［4］較少，缺乏相對大樣本數據的研究。大多數DQ中毒患者為故意攝入濃縮DQ液體制劑，導致肝、腎、心臟和胃腸道并發癥，進而危及生命。另外，DQ也可通過接觸肺、眼或皮膚途徑產生毒性反應。DQ在胃腸道的吸收較差（10%）［5］，且由于食物和腸道微生物可對DQ起降解作用，使胃腸道的吸收進一步減少。DQ具有親水的特性，因此在肺部和皮膚的吸收比并不高［6］。目前的研究［7-8］認為DQ的主要中毒機制與氧化還原反應有關，即通過產生活性氧自由基和活性氮自由基，引起氧化應激，從而導致細胞死亡。

DQ中毒起病急，且無特效解毒劑，第一時間準確判斷患者的病情對于中毒的救治非常重要。本研究通過回顧性研究2015年至2020年在中國醫科大學附屬盛京醫院就診的71例DQ患者的臨床資料，探討了中毒死亡的相關危險因素。結果發現，患者服用中毒藥物劑量越多，尿中DQ濃度越高，預后越差。然而在實際臨床工作中，部分患者由于表述障礙，隱瞞病情或意識不清等原因，無法闡述確切的服藥劑量，因而單憑服藥劑量判斷患者病情及預后并不完全準確。DQ中毒患者大多來自農村，由于條件所限，通常難以檢測尿液DQ濃度，而且由于DQ中毒患者早期易伴有腎功能異常，發生排尿困難或無尿，導致延誤診治。

本研究中，首次將APACHEⅡ評分引入對DQ中毒患者預后判斷的分析。APACHEⅡ評分是目前臨床重癥監護病房應用最廣泛、最具權威的危重病情評價系統，對評估重癥患者的病情并預測其病死率有重要意義［9］。已有文獻［10］報道了APACHEⅡ評分對PQ中毒患者預后的臨床價值，但目前國內尚無關于該評價系統用于DQ中毒患者的研究。本研究通過分析DQ中毒患者APACHEⅡ評分與預后的相關性，發現APACHEⅡ評分越高，患者的預后越差。另外，本研究通過對DQ中毒患者進行SIRS評分與SOFA評分，發現生存組與死亡組DQ中毒患者的SIRS評分有統計學差異（P＜ 0.05），提示炎癥反應重的患者預后差。而生存組與死亡組SOFA評分無統計學差異，可能是由于DQ中毒患者大多于服藥后短時間內來診，多器官衰竭尚未完全出現。

本研究還分析了DQ中毒患者的一般資料與生化指標，發現Scr、谷草轉氨酶的升高會顯著增加DQ中毒患者的死亡風險。這是由于DQ中毒可致多器官功能損害，對腎臟及肝臟的損害尤為突出，這與DQ主要蓄積在腎臟及肝臟并從腎臟排泄有關［2］。DQ在腎臟主要蓄積于遠端腎小管上皮細胞和集合管［11］。DQ中毒可造成少尿、無尿、蛋白尿、血尿、膿尿、氮質血癥、急性腎功能衰竭、急性腎小管壞死等腎臟損害。研究［12］發現，DQ分子在結構上與強效腎毒素奧萊毒素相似，它對腎臟的損害可能與此有關。DQ中毒早期死亡患者多伴有腎功能異常，且腎損傷早于肺損傷出現。Scr值是目前急性腎損傷的重要檢測指標之一［13］，可反映腎臟的損傷程度，推斷DQ中毒的嚴重程度。因而，早期檢測Scr值并根據結果保護腎功能尤為重要。DQ中毒對肝臟的損害［7］可能是由于DQ顯著增加了氧合谷胱甘肽的合成，并加劇其膽道排泄，產生氧化應激，損傷肝細胞［14-15］。谷草轉氨酶是檢測急性肝損傷的重要指標，血谷草轉氨酶水平和肝功能的損傷程度具有高度相關性。因此，入院后檢測血谷草轉氨酶值有助于判斷DQ中毒的嚴重程度及預后。

本研究為單中心回顧性分析，樣本量相對較少，尤其是死亡組病例數相對較少，可能導致一定的偏倚，今后需要進行多中心及大樣本研究，以進一步證實結論。

綜上所述，本研究發現APACHEⅡ評分、Scr值、尿液DQ濃度與服藥劑量是影響急性DQ中毒患者死亡的獨立危險因素。臨床工作中，應在患者就診時盡早詢問病史，加強實驗室檢查監測，以最大程度減少危重并發癥及死亡的發生。