SGLT2抑制劑治療心力衰竭療效的系統評價*

王小波 鄭在勇 呂明明 秦丹 胡厚祥

(川北醫學院附屬醫院，四川 南充 637000)

心力衰竭(Heart failure，HF)[1]是各種心臟疾病的終末階段，具有極高的死亡率，近年來其發病率隨著年齡增長呈明顯上升趨勢。目前治療心力衰竭的方法很多，但其仍是導致全球住院率和死亡率逐年升高的主要原因，嚴重影響人類的生活質量[2-3]。因此，尋找全新、更有效的治療方法已成為當前心力衰竭研究的熱點。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(Sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制劑，又稱SGLT2抑制劑,是一類新型降血糖藥物，可抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，使過量的葡萄糖隨尿液排出，從而降低血糖[4-7]。近年來，在使用SGLT2抑制劑治療基礎上進行的大型隨機安慰劑對照試驗結果顯示，SGLT2抑制劑可減少心力衰竭的住院率及死亡率[8-13]。為了尋求更客觀臨床循證醫學證據，本研究納入研究SGLT-2治療心力衰竭療效的隨機對照試驗(RCT)文獻，并對文獻進行系統評價，旨在對心力衰竭患者的治療策略提供新的臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索已經公開發表的SGLT2抑制劑治療心力衰竭的隨機對照試驗研究文獻。中文檢索：中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、萬方數據資源庫、維普期刊資源庫、中國知網數據庫(CNKI)；外文檢索：Pubmed、Cochrane Library、Embase；文獻發表時間無限制。

1.2 納入、排除標準 納入標準：①符合心力衰竭診斷標準或者紐約心臟協會心功能分級I-IV級的心衰患者。②年齡≥40歲。③各種心腦血管疾病均按照最合適的治療方案治療中。研究文獻類型：前瞻性的隨機對照臨床試驗，每個研究均采用盲法分組，分為治療組和對照組。研究干預措施：治療組使用SGLT2抑制劑組，對照組使用安慰劑組。結局指標：因心力衰竭住院率(因急性心力衰竭非計劃就診患者同樣納入)、復合指標(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、全因死亡率、左室射血分數。排除標準：①重復的試驗研究及其數據重疊，反復發表的文獻。②無法提取資料或資料不全的文獻。③結局指標未發生的文獻。④非中、英文文獻。⑤排除生存預期較短、心源性休克或合并嚴重肝腎損害、嚴重免疫性疾病及惡性腫瘤等疾病。

1.3 文獻質量控制 采用改良的Jadad量表進行文獻質量評價，1～3分為低質量，4～7分為高質量。隨機序列的產生：恰當(2分)，不清楚(1分)，不恰當(0分)。隨機化隱藏：恰當(2分)，不清楚(1分)，不恰當(0分)。盲法：恰當(2分)，不清楚(1分)，不恰當(0分)。撤出與退出：描述(1分)，未描述(0分)。

1.4 文獻篩選與數據提取 利用計算機進行文獻檢索，由兩人通過審閱文章的題目、摘要，以及通讀全文的方式，嚴格根據納入和排除標準進行篩選。對所有文獻進行逐層篩選，此過程由兩人完成，并獨立判定，將所有納入文獻提取到的數據交叉進行核對。所提取的主要內容：①一般資料：作者、題目、文獻出處、發表時間。②研究特征：研究對象的年齡、性別情況以及基線水平、治療組和對照組的干預措施、隨訪時間。③結局指標：因心力衰竭住院率、全因死亡率、復合指標(因心力衰竭住院率或心血管死亡率)、左室射血分數。

1.5 統計學分析 采用Revman 5.3軟件進行統計學分析，計數資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應分析統計量。數據統計分析后進行異質性檢驗，各研究間無統計學異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型對其進行系統評價。若各研究間存在統計學異質性(P≤0.1，I2≥50%)，首先對異質性來源進行分析，對排除臨床異質性的各研究結果采用隨機效應模型進行系統評價，否則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到有關的文獻共431篇(中文22篇，外文409篇)，經過重復逐層篩選過后，最終納入了8篇隨機對照試驗研究(英文5篇，中文3篇)。總共納入心力衰竭患者病例數9264例。

2.2 文獻的質量評價 根據改良的Jadad量表的評分標準，納入的8篇[2,14-20]文獻均屬于高質量研究文獻，見表1。

2.3 納入文獻的一般特征 納入文獻包括了人群年齡、性別等信息，且各組基線水平差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 納入文獻的一般特征

2.4 系統評價結果

2.4.1 因心力衰竭住院率 5篇研究文獻[2,14-16，18]，共9006例患者，根據納入該項指標的系統評價結果顯示，各研究之間無統計學異質性(I2=0，P<0.00001)，故采用固定效應模型對其進行分析，治療組(SGLT2抑制劑)因心力衰竭住院率低于對照組(安慰劑)，差異有統計學意義[OR=0.68，95%CI(0.60，0.77)，Z=6.02，P<0.00001]，見圖1。

圖1 治療組與對照組因心力衰竭住院率對比森林圖

2.4.2 復合指標 4篇研究文獻[2,15-16，18]共8927例患者，根據納入該項指標的系統評價結果顯示，各研究之間無統計學異質性(I2=0，P<0.00001)，故采用固定效應模型對其進行分析，治療組(SGLT2抑制劑)復合指標低于對照組(安慰劑)，差異有統計學意義[OR=0.77，95%CI(0.69，0.86)，Z=4.84，P<0.00001]，見圖2。

圖2 治療組與對照組因心力衰竭住院率或心血管死亡率對比森林圖

2.4.3 全因死亡率 4篇研究文獻[2,15-16，18]共8816例患者，根據納入該項指標的Meta分析結果顯示，各研究之間無明顯統計學異質性(I2=47%，P=0.13)，故采用固定效應模型對其進行分析，治療組(SGLT2抑制劑)全因死亡率低于對照組(安慰劑)，差異有統計學意義[OR=0.85，95%CI(0.75，0.97)，Z=2.51，P=0.01]，見圖3。

圖3 治療組與對照組全因死亡率對比森林圖

2.4.4 左室射血分數 3篇研究文獻[17，19-20]共258例患者，根據納入該項指標的系統評價結果顯示，各研究之間無明顯統計學異質性(I2=41%，P=0.18)，故采用固定效應模型對其進行分析，治療組(SGLT2抑制劑)左室射血分數較對照組(安慰劑)升高更顯著，差異有統計學意義[MD=-2.26，95%CI(-3.80，-0.71)，Z=2.86，P=0.004]，見圖4。

圖4 治療組與對照組左室射血分數對比森林圖

2.4.5 發表偏倚分析 使用Revman5.3軟件繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗(圖5)。結果顯示，研究點左右分布基本對稱，且均在兩斜線圍成的區域內部。但研究數量較少，研究檢驗數少導致整體檢驗效能不佳，難以全面準確評估漏斗圖的對稱性。

圖5 因心衰住院率漏斗圖

3 討論

各種心血管疾病的終末階段，都有導致心力衰竭的風險，嚴重影響人類的生存質量[21-23]。SGLT2抑制劑不僅能改善心力衰竭患者生活質量，減少心血管死亡率，甚至能有效減少全因死亡率[8-11]。加拿大心血管協會公布的2017版心力衰竭指南中已經推薦將SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病合并心力衰竭的患者。加拿大心血管協會于2020年更新的指南中指出，SGLT2抑制劑不僅推薦用于2型糖尿病伴有左室射血分數降低的輕中度心力衰竭患者，以改善生活質量和癥狀(強烈推薦)[24-26]。而且推薦輕中度心力衰竭未合并有糖尿病的患者使用SGLT2抑制劑(有條件推薦)。對年齡>50歲，有動脈粥樣硬化等危險因素的2型糖尿病患者，可以降低因心力衰竭住院的風險(強烈推薦)[27-28]。

本研究不足之處：①雖然納入的文獻中有2篇大型設計良好的隨機對照試驗，但其余6篇均為樣本量較小的隨機對照試驗，可能有選擇性偏倚等存在。②本研究僅僅納入了中英文文獻，未檢索其他語種及灰色文獻，可能存在發表偏倚等。③本研究納入的文獻數量有限，各研究間樣本總量差距較大，可能會影響最終結果的真實性。④納入的男性患者居多，女性患者較少，且SGLT2抑制劑干預時長不統一，可能會影響數據結果的可靠性。

4 結論

對于心力衰竭的患者，無論其是否合并有2型糖尿病，SGLT抑制劑治療心力衰竭的療效顯著，可減低患者因心力衰竭住院率、全因死亡率，改善左室射血分數等。因此，可在標準治療心力衰竭的基礎上加用SGLT2抑制劑作為新的治療手段。