阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認知功能與情緒及睡眠結構的關系研究

劉奕姝，譚慧文，曾尹，肖莉，*

本研究價值及局限性：

（1）本研究通過多種量表評估阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者認知功能，使用多種情緒自評量表反映患者情緒狀況，將OSAHS與認知功能、情緒三者相結合，同時對OSAHS患者的多導睡眠檢測（PSG）數據進行全面分析，發現其與認知和情緒的關聯。（2）著重于PSG中睡眠結構相關數據，除年齡、呼吸暫停低通氣指數（AHI）等因素的影響外，還發現睡眠分期中快眼動睡眠（REM）期與認知功能的相關性。為進一步研究REM期對人類大腦的生理影響提供了一定參考依據。本研究局限性在于對情緒的評估和認知功能的測定均來自量表，其結果具有主觀性，易出現誤差。未來可進一步通過一些認知功能測定程序等客觀數據，并結合腦成像技術分析OSAHS對人類大腦結構及功能的影響。

睡眠障礙是現代人普遍存在的現象，這與科技發展后生活習慣改變息息相關。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見睡眠障礙疾病，其發病機制是睡眠中上呼吸道反復塌陷、阻塞而發生呼吸暫停和低通氣，并出現間歇性低氧血癥、高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂[1]。一直以來OSAHS與認知障礙均是研究的熱點問題，OSAHS患者的認知功能損害大多表現在記憶力、注意力、執行力和視空間方面[2]。記憶鞏固能力與睡眠過程中大腦活動密切相關，OSAHS導致的睡眠片段化影響了睡眠依賴的記憶鞏固[3]，通過對腦電活動的研究，人們發現快眼動睡眠（REM）有助于程序性記憶鞏固[4]，而由于REM期上呼吸道生理變化，控制咽部肌肉舒張的腎上腺素能和5-羥色胺能神經活動下降，使上呼吸道塌陷傾向增加[5]，REM期更容易出現呼吸暫停，因此OSAHS對REM期神經生理活動的影響不能忽視，OSAHS患者的認知記憶改變與睡眠結構的相關性是研究的重點。

此外，抑郁，焦慮等情緒問題也常在OSAHS患者中發生。OSAHS患者在經過整夜睡眠后仍會出現日間睡，嚴重影響日間活動，長期如此則會導致患者的心理狀態發生改變。在一篇分析了1995—2006年55篇相關文獻的綜述中顯示，OSAHS患者抑郁的患病率為7%～63%，焦慮的患病率11%～70%[6]。軀體疾病和情緒問題并存對于患者的認知功能是雙重考驗，相較于未合并抑郁癥狀的OSAHS患者，合并抑郁癥狀增加了神經損傷[7]。本研究目的是探索OSAHS患者認知功能與情緒及睡眠監測指標的相關性，從各類他評量表、自評量表和睡眠監測數據中分析OSAHS患者認知功能與情緒及睡眠結構的關系，通過臨床經驗和臨床數據為OSAHS患者認知功能損害的內在機制研究提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年9月至2020年12月在中國醫科大學附屬盛京醫院睡眠醫學中心經多導睡眠監測（PSG）診斷為OSAHS的116例患者為研究對象，平均年齡（44.9±13.3）歲，其中男90例、女26例。納入標準：（1）符合《國際睡眠障礙分類第3版》中OSAHS的診斷標準[8]，即患者主訴有夜間打鼾、日間嗜睡癥狀，或有目擊者報告患者睡眠存在習慣性打鼾、并且經PSG發生阻塞性為主的呼吸事件≥5次/h，這些呼吸事件可能包括阻塞性呼吸暫停、低通氣和/或呼吸努力相關的覺醒；（2）能配合完成PSG和量表評估。排除標準：（1）有OSAHS治療史；（2）有甲狀腺功能減退及其他嚴重慢性疾病史；（3）有除OSAHS以外的睡眠障礙疾病（如中樞性呼吸暫停，發作性睡病等）；（4）有癡呆、大面積腦梗死等神經系統疾病；（5）有嚴重精神疾病及精神發育遲滯病史；（6）長期服用鎮靜、安眠類藥物，有藥物依賴史。本研究獲得中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會批準（2019PS516K），患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統獲得OSAHS患者的臨床資料，包括整夜PSG數據、睡眠監測前填寫的患者一般人口學調查表〔包括姓名、性別、年齡、身高、體質量、體質指數（BMI）〕，情緒自評量表〔焦慮癥篩查量表（GAD-7）、抑郁癥篩查量表（PHQ-9）〕及由專業人員評估的患者認知（記憶）水平資料〔蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、記憶與執行篩查量表（MES）〕。應用失眠嚴重指數量表（ISI）了解患者是否有失眠癥狀，應用Epworth嗜睡量表（ESS）評估患者日間嗜睡情況。

1.2.1 情緒自評量表、ISI、ESS評估 通過GAD-7評估焦慮狀態，該量表有7個測量焦慮癥狀嚴重程度的問題，信度為0.887，效度為0.897，總分0～21分，分數越高提示焦慮癥狀越嚴重[9]。通過PHQ-9評估抑郁狀態，該量表有9個測量抑郁癥狀嚴重程度的問題，信度為0.754，效度為0.833，總分0～27分，分數越高提示抑郁癥狀越嚴重[9]。GAD-7總分≥5分或PHQ-9總分≥5分認為患者存在情緒問題，GAD-7總分＜5分且PHQ-9總分＜5分認為患者不存在情緒問題。ISI采用7個項目評估患者失眠情況，總分0～28分，分數越高提示失眠越嚴重[10]。ESS采用8個問題評估患者日間嗜睡情況，總分0～24分，分數越高提示日間嗜睡越嚴重。

1.2.2 認知記憶水平評估及分組 使用MoCA評估認知功能，MoCA包括視空間及執行功能（包括交叉連線、復制立方體、畫鐘表）、命名、注意（包括數字廣度、數字辨別、計算）、語言（包括句子重復、詞語流暢性）、抽象、記憶（包括即刻記憶、延遲回憶，即刻記憶不計分）和定向7個項目，總分30分，受教育年限≤12年則加1分以校正偏差，靈敏度為67%～100%，特異度為50%～95%[11]。MoCA總分＜26分提示有認知障礙；將MoCA總分≥26分的患者納入認知正常組，MoCA總分＜26分的患者納入認知異常組。

應用MES評估記憶水平，主要包括記憶功能和執行功能兩大部分，共7個項目（包括即刻回憶、流暢性、扣指1、短延遲回憶、手指執行能力、扣指2和長延遲回憶），總分100分，靈敏度為79%～88%，特異度為83%～91%[11]，評分越低提示記憶力越差。

1.2.3 PSG OSAHS患者均采用Philips Alice 6型PSG進行監測。按照美國睡眠醫學會推薦的記錄項目，推薦記錄的項目主要包括腦電圖導聯、眼動電圖導聯、頦肌電圖、心電圖、口鼻氣流、胸腹部運動、指端血氧飽和度、鼾聲、腿動等。所有患者夜間至少進行7 h睡眠監測，檢查當天囑患者不飲酒和含咖啡因的飲料，不使用睡眠藥物，不進行小睡。結果經計算機處理后再按照美國睡眠醫學會睡眠及相關事件判讀手冊2.3版進行人工判圖以確定睡眠分期〔非快眼動睡眠1期（N1期）、非快眼動睡眠2期（N2期）、非快眼動睡眠3期（N3期）和REM期〕，覺醒〔微覺醒、REM期微覺醒、非快眼動睡眠（NREM）期微覺醒〕及呼吸事件（呼吸暫停、低通氣）[12]；對PSG報告中記錄的數據進行統計分析，包括呼吸暫停低通氣指數（AHI）〔AHI=（呼吸暫停次數+低通氣次數）×60/TST〕、阻塞性呼吸暫停（OA）最長時間、最低血氧飽和度、總睡眠時間（TST）、TS90%（TS90%=血氧飽和度低于90%的時間/TST）、微覺醒指數（微覺醒指數=微覺醒次數×60/TST）、微覺醒總次數、NREM期微覺醒總次數、REM期微覺醒總次數、入睡后清醒時間（WASO）即總記錄時間-睡眠潛伏期-TST、睡眠效率（睡眠效率=TST/總記錄時間）、睡眠潛伏期（從關燈至第1幀任何睡眠期的時間）、N1/TST%、N2/TST%、N3/TST%、REM/TST%等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Person相關分析/Spearman秩相關分析進行變量間的相關性分析。采用逐步回歸法建立最終多元線性回歸模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 116例OSAHS患者平均BMI為（28.4±4.20）kg/m2，平均AHI為（39.3±23.4）次/h；MoCA總分13～30分，平均（26.5±3.6）分；MES總分20～100分，平均（89.6±11.6）分。情緒方面，GAD-7得分0～21分，總分≥5分者占38.8%；PHQ-9得分0～20分，總分≥5分者占47.4%。根據MoCA總分分為兩組，其中認知正常組（MoCA總分≥26分）患者79例，認知異常組（MoCA總分＜26分）患者37例。兩組GAD-7評分、PHQ-9評分、ESS評分、ISI評分、BMI、AHI、OA最長時間、最低血氧飽和度、TS90%、微覺醒指數、睡眠潛伏期、N1/TST%、N2/TST%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、性別、MES評分、微覺醒總次數、NREM期微覺醒總次數、REM期微覺醒總次數、TST、WASO、睡眠效率、N3/TST%和REM/TST%比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 認知正常組與認知異常組OSAHS患者的臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinic data between normal and abnormal cognition groups

2.2 相關性分析 Pearson相關分析/Spearman秩相關分析結果顯示，MoCA總分與年齡、AHI、WASO呈負相關（P＜0.05），與TST、睡眠效率、REM/TST%、微覺醒總次數和REM期微覺醒總次數呈正相關（P＜0.05）；MoCA中延遲回憶得分與年齡、WASO呈負相關（P＜0.05），與睡眠效率、REM/TST%、微覺醒總次數和REM期微覺醒總次數呈正相關（P＜0.05）；MES總分與年齡呈負相關（P＜0.05），與REM/TST%、微覺醒總次數、NREM期和REM期微覺醒總次數呈正相關（P＜0.05），見表2。

表2 OSAHS患者認知功能與一般指標的相關性分析Table 2 Correlation analysis of the relationship of cognitive function with general indicators in OSAHS patients

2.3 多元線性回歸分析 分別以MoCA總分，延遲回憶得分及MES總分為因變量（賦值均為實測值），以年齡、AHI、TST、WASO、睡眠效率、REM/TST%、微覺醒總次數及REM期微覺醒總次數為自變量（賦值均為實測值）進行多元線性回歸分析，結果顯示，年齡、AHI和REM/TST%為MoCA總分的影響因素（P＜0.05），年齡為延遲回憶得分及MES總分的影響因素（P＜0.05），見表3。再通過逐步回歸法得出最終的回歸模型，發現MoCA總分與年齡和REM/TST%相關性更強，MoCA總分與年齡呈負相關（P＜0.05），而MoCA總分與REM/TST呈正相關（P＜0.05），見表4。

表3 OSAHS患者認知功能影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple regression analysis of the relationship of MoCA score and delayed recall score in MoCA with MES score and PSG indicators in OSAHS patients

表4 用逐步回歸法建立的最終回歸模型Table 4 Final regression model obtained with stepwise regression

3 討論

大腦調節人類的高級神經活動，如意識、精神、情緒、語言、學習、記憶等。OSAHS患者易出現多系統損害，包括神經系統損害。有研究認為大腦在睡眠期間腦脊液的流動較日間更活躍，由于腦脊液的流動是腦內有毒蛋白代謝物的神經“泵”，并以此來清除日間腦細胞的代謝產物，使精力重新恢復[13]，因此OSAHS影響患者睡眠時大腦的神經生理活動，大腦對認知的影響、對情緒的調節發生改變，OSAHS、睡眠、認知、情緒四者之間的關系如同大腦的神經網絡通過多種神經遞質相互關聯。本研究的目的是探討OSAHS患者認知功能與情緒、睡眠結構的關系，探討OSAHS患者認知功能的可能影響因素。

OSAHS影響認知功能，包括記憶力、注意力和執行功能，這種影響可從患者的自我報告中發現，如難以集中注意力、健忘、工作中無法做出決定等；OSAHS造成的夜間低氧影響大腦組織細胞氧供，從而出現認知功能減退，一般認為夜間缺氧程度越嚴重，認知功能減退越明顯[14]。同時患者也經常報告情緒變化，包括易怒、疲勞、抑郁和焦慮[15]。流行病學研究表明抑郁癥是癡呆的獨立危險因素，抑郁癥會導致癡呆癥患者認知功能加速衰退[16]，故推測抑郁等情緒問題可能會加速OSAHS患者的認知功能減退。既往研究對OSAHS與情緒之間的關系結論不一致，有研究發現隨著OSAHS嚴重程度增加，焦慮抑郁個體反而減少[17]，在對2 271例睡眠呼吸紊亂患者的研究中發現OSAHS的存在與抑郁和焦慮情緒無關[18]；但另有研究認為OSAHS與抑郁相關，OSAHS患者的抑郁情緒可以解釋為睡眠片段化的直接后果[19]。因此OSAHS患者認知功能與情緒的關系可能并非單一線性正相關。LEE等[20]研究了伴抑郁癥狀OSAHS患者自傳式記憶的改變，認為伴抑郁癥狀OSAHS患者與無癥狀患者在自傳式記憶障礙上無差異，無論抑郁癥狀的輕重，均難以回憶特定的自傳式記憶；OSAHS患者的自傳式記憶損害可能不是情緒影響的，而是疾病本身的長期損害造成的。本研究結果也發現相較于認知功能正常的OSAHS患者，伴有認知功能異常的OSAHS患者情緒評分未發現明顯差異。OSAHS患者認知功能與情緒的關系仍不明確，分析可能與多種因素有關，如患者認知功能的基線水平、情緒問題的判斷標準、情緒問題的持續時間、情緒問題與認知障礙的因果關系、樣本量等，這需要開展長期的詳細的隨訪研究。

OSAHS患者睡眠過程中病理生理改變包括：（1）間歇性低氧血癥，有研究發現OSAHS患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白1-42水平降低，乳酸水平升高；β-淀粉樣蛋白1-42被認為是與阿爾茲海默病（AD）有關的蛋白，其沉淀蓄積后具有神經毒性作用，乳酸用來評估神經元能量代謝，二者可能與OSAHS患者認知功能改變相關[21]。然而在動物實驗中發現間歇性低氧血癥明顯減少了AD小鼠模型海馬中β-淀粉樣蛋白斑塊的數量，提高了AD小鼠的認知功能[22]。在動物模型中，缺氧可能通過氧化和炎性反應增加細胞凋亡和海馬萎縮[23]，本研究中未發現認知功能與最低血氧飽和度、TS90%等之間的相關性，但發現MoCA總分與AHI之間呈負相關，建立逐步多元線性回歸模型后發現，MoCA總分與AHI無相關性。在兩項針對年齡＞65歲和79～97歲的老年男性進行的橫斷面研究中，沒有發現AHI與認知功能之間的關聯[24-25]。以上研究說明間歇性低氧血癥對認知功能的影響仍不明確。（2）睡眠片段化，慢性睡眠剝奪會對腦脊液清除有毒物質的活動造成破壞，可能產生β-淀粉樣蛋白等有毒物質蓄積，影響認知功能。此外，OSAHS患者睡眠結構改變如慢波睡眠（SWS）與REM期的減少被認為與認知功能減退相關[26]。隨著年齡的增長，睡眠結構發生相應的改變，SWS和REM期減少[27]，這一變化與老年人認知功能的減退是否有直接聯系仍待研究。本研究發現，OSAHS患者認知功能與REM/TST%相關，REM期與MoCA總分呈正相關，REM期減少則認知功能下降。REM期是睡眠分期中較為特殊的一期，其在腦電圖上的表現與N1期相似，伴隨快速眼球運動，但REM期生理變化與NREM期不同，表現為全身骨骼肌活動受抑制、自主神經興奮、呼吸心跳加快、體溫調控消失。在20世紀60年代，人們開始對REM期進行研究，認為REM期剝奪會導致焦慮和認知障礙，大量研究也表明REM期是記憶鞏固的重要時期，REM期剝奪損害陳述性記憶和程序性記憶[28]。但有研究對曾因顱腦損傷出現REM期缺失患者進行研究，并通過腦成像分析確定該患者為橋腦損傷所致REM期缺失，然而長期REM期缺失并未引起明顯認知障礙[29]。故REM期剝奪對認知功能的影響因其成因不同而不同。OSAHS患者睡眠期間的神經生理活動破壞所產生的影響是患者所關心的問題，也是研究的熱點。有研究通過對OSAHS患者的腦成像進行分析發現，涉及多個認知領域的區域存在組織損傷，且這些損傷與年齡、性別、吸煙和心血管疾病無關，因此推測OSAHS可能增加特定腦結構對病理損傷的敏感性而加速腦老化進程，造成認知功能減退[30]。

綜上所述，本研究并未發現OSAHS合并認知障礙的患者情緒有明顯異常。OSAHS患者認知功能下降與年齡、REM期相關。未來應通過腦成像技術分析大腦的結構，進一步明確認知功能與睡眠結構之間關聯的內在原因，為治療認知功能減退、延緩病情進展提供更多思路。

作者貢獻：劉奕姝進行研究設計與實施、撰寫論文并對文章整體負責；譚慧文和曾尹進行資料收集與整理；肖莉進行研究評估，負責文章質量控制及審校。

本文無利益沖突。