桑夏苓術湯防治卒中相關性肺炎的臨床研究

周子嬌 王瑞剛 董飛飛 伍華

隨著人口老齡化的發展，腦卒中已成為目前危害人類生命健康的最主要疾病之一。卒中相關性肺炎(SAP)是卒中患者最常見的并發癥，是導致患者預后不良和死亡的獨立危險因素，因此SAP的有效預防成為新的關注點[1]?，F代醫學已經認識到，卒中后免疫抑制在SAP發病過程中起著重要作用，認為中樞神經系統損傷介導的免疫缺陷綜合征(CIDS)可能是SAP發生的重要機制，卒中后免疫抑制程度越重，SAP的發生率越大，預后越差[2]。因此，基于SAP的CIDS發生的機制，從提高患者自身免疫力角度，變被動為主動，進一步探索更加針對性的預防措施顯得尤為重要。本研究觀察桑夏苓術湯在防治SAP中的綜合效果，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月至2020年6月我院收治的急性缺血性卒中患者100例作為研究對象，通過計算機隨機數字器將患者按1∶1比例隨機分為治療組和對照組，每組50例。治療組：男29例，女21例；年齡45～72歲，平均年齡(65.22±6.73)歲；病灶部位：左側24例，右側26例。對照組：男31例，女19例；年齡46～75歲，平均年齡(66.73±4.61)歲；病灶部位：左側21例，右側29例。2組患者年齡、性別比及病灶部位等資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本試驗設計已通過醫院倫理委員會同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合第四次全國腦血管病學術會議制定的腦卒中的診斷標準并經CT或MRI檢查確診，并在發病72 h內入院；②入院時急性缺血性卒中相關性肺炎評分(AIS-APS)評分≥21分；③無精神或神經性疾??；④所有研究對象或其家屬已簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準:①出血性卒中、短暫腦缺血發作者；②合并肺部腫瘤、肺結核等其他肺部病變者；③因嚴重低氧血癥或高碳酸血癥或其他原因需較長時間機械通氣者；④惡性腫瘤如顱腦腫瘤占位、浸潤、轉移瘤等引起的顱腦病變者；⑤近1個月服用糖皮質激素、免疫抑制劑者；⑥近7 d內服用過或正在服用抗生素者；⑦患有嚴重的神經、精神病變，無法配合治療者；⑧非腦梗死引起的肺炎或入院時已合并肺炎或、慢性支氣管炎及其他部分感染者；⑨患者或家屬不同意在知情同意書上簽字者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]給予基礎治療?；颊叽差^抬高30°～45°，對進食困難者給予鼻飼飲食，并積極予以吞咽肌功能訓練。治療過程中發生肺部感染者，依據《卒中相關性肺炎診治中國專家共識(2019更新版)》[4]合理選擇敏感抗生素及祛痰止咳藥物，體溫>38.5℃給予退熱(藥物或者物理降溫)、補液等治療。

1.3.2 治療組:在對照組基礎上加用桑夏苓術湯治療。處方：桑白皮15 g、清半夏10 g、防風10 g、桔梗10 g、茯苓15 g、白術15 g、薏苡仁20 g、連翹20 g、魚腥草20 g、甘草10 g、紅景天12 g、絞股藍12 g。加減：伴有發熱者，可加柴胡15 g、黃芩10 g以清熱，咳嗽痰黃者加杏仁10 g、浙貝10 g以止咳化痰，體弱者加黨參15 g、當歸15 g益氣養血。

1.4 評估指標及方法

1.4.1 SAP 發生率：SAP診斷標準[4]：腦卒中發生后胸部影像學檢測發現新出現或進展性肺部浸潤性病變，同時合并2 個以上臨床感染癥狀：①發熱≥38℃；②新出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重；③肺實質病變，伴(或不伴)濕啰音；④外周血白細胞計數≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現相近的疾病如肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質病、肺水腫、肺不張、肺栓塞。

1.4.2 SAP嚴重程度及治療時間:SAP嚴重程度評估采用PSI評分系統，≤90分為低危，91～130分為中危，>130分為高危[4]。

1.4.3 美國國立衛生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale,NIHSS)評分[5]：入院即刻(d0)、入院后第7天(d7)、第14天(d14) 分別記錄NIHSS評分。

2 結果

2.1 2組14 d內SAP發生率比較 治療組SAP發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組14 d內SAP發生率比較 n=50,例(%)

2.2 2組SAP患者PSI評分及治療時間比較 治療組SAP嚴重程度較對照組輕，治療時間短，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組SAP患者PSI評分及治療時間比較

2.3 2組NIHSS評分比較 隨著治療時間的增加，2組患者NIHSS評分均明顯降低，且治療組較對照組降低更加明顯，比較均有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 2組NIHSS評分比較 n=50,分,

2.4 2組炎癥相關指標比較 治療后2組WBC、中性粒細胞百分比及CRP水平均較本組治療前降低，淋巴細胞百分比升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且組間比較差異也均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎癥相關指標比較

表5 2組免疫功能指標比較

3 討論

SAP是腦卒中急性期和亞急性期最常見的合并癥之一。統計顯示，國外SAP發病率約為13%，國內為7%～22%，其發生主要有細菌定植和誤吸兩條途徑[1-6]。缺血性卒中后，中樞神經系統損傷，引起免疫系統和中樞神經系統調節失衡，導致CIDS，有利于減輕免疫系統對神經元的破壞從而起到神經保護作用。但是這種CIDS會造成全身性免疫抑制，表現為細胞免疫功能受抑制，外周血淋巴細胞數量減少、凋亡增多，Th1向Th2 細胞轉變,增加全身性細菌感染的概率，并導致臨床預后惡化[6]。CIDS的機制尚未完全闡明，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感/副交感神經系統過度激活有關。缺血性卒中發生后丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活，導致腎上腺皮質激素如糖皮質激素分泌增加，促進T淋巴細胞凋亡；交感神經系統被激活導致腎上腺及交感神經末梢釋放兒茶酚胺類激素如去甲腎上腺素(NE)，外周血、肝臟、脾臟T淋巴細胞數下降，Th1/Th2轉換[7]。缺血性卒中后72 h內的細胞免疫抑制與自發的菌血癥和肺部感染有關[8]，且免疫抑制程度越重，SAP的發生率越大，預后越差。臨床研究證實了腦梗死患者機體免疫抑制程度與腦梗死面積相關，梗死面積愈大，免疫抑制越突出，血中腎上腺素、去甲腎上腺素水平愈高，中性粒細胞計數愈高，血中T淋巴細胞計數愈低；也與卒中發生的部位有關，如右側大腦半球也與T淋巴細胞活化有關，因此右側卒中更易導致T淋巴細胞數量下降[9]。綜上可見，SAP的發生是卒中后誤吸及免疫抑制共同作用的結果,誤吸引起口腔定植菌吸入，加之機體防御能力減弱，則增加SAP的風險。

目前國內外學者陸續制訂了預測SAP的預測量表，但其臨床實用價值尚不十分明確，還有待于進行大樣本及多人種的試驗[10]。AIS-APS模型是一種操作性強，能對卒中者SAP罹患風險進行分層評價的工具，并且具有較好的信度、效度，可能是預測中國缺血性卒中患者發生SAP的最有效模型，可以幫助我們識別SAP的高?；颊?，有助于確定干預措施的目標，以降低高?；颊叩陌l病率[11,12]。我國專家共識指出，目前SAP有效的預防措施有半臥位，保持良好的口腔衛生以降低痰中的細菌定植；應盡早進行吞咽功能評估，進行吞咽功能訓練，以減少誤吸口腔內容物；加強氣道管理，保持呼吸道通暢。針對SAP發生的免疫抑制機制，給予β腎上腺素受體阻滯劑阻斷交感神經系統過度興奮，或給予糖皮質激素受體拮抗劑阻斷下丘腦-垂體-腎上腺軸，目前只有動物實驗研究，尚未在臨床應用。而預防性給予抗生素，目前各國均不推薦應用[4]。

中醫學認為“邪之所湊，其氣必虛”。《靈樞·刺節真邪》認為：“虛邪偏客于身半，其人深，內居營衛，營衛梢衰，則真氣去，邪氣獨留，發為偏枯?！闭f明榮衛不足是中風偏枯的基礎。中風的發病先正氣受損，然后風邪偏中于半身，以致脈絡涸澀、血行澀滯，肌膚筋脈失于濡養，而發半身不遂。急性腦卒中患者必有臟腑氣血的變化在前，氣虛無力行血而致瘀;中老年患者陰精不足，致脈絡涸澀、血行澀滯，亦可導致血瘀; 中風發生后，氣機逆亂，肺脾兩臟失調，肺胃之氣不降，中氣不升，易聚濕生痰，瘀血、痰濁阻絡；痰、瘀阻礙氣機的正常運行，導致肺失宣降，從而產生咳嗽、喘息等并發癥狀?！秲冉洝分刑岢觥笆ト瞬恢我巡≈挝床?，不治已亂治未亂”。“正氣存內，邪不可干”，針對SAP發生的“內虛”及“痰濁瘀血”的病因，我們以益氣扶正，通降肺胃之氣，既可增強患者的抗病能力，減少卒中患者肺炎發生的概率，又可以促進SAP的痊愈。桑夏苓術湯處方中茯苓、白術、薏苡仁健脾益氣，化痰降濁，且脾為后天之本，茯苓、白術健脾扶正，使氣血生化有源，營衛可生；防風祛風解表，與白術同用益氣祛邪；桑白皮、半夏、桔梗宣肺化痰止咳；紅景天、絞股藍益氣補肺化痰；連翹、魚腥草清熱解毒止咳，甘草調和諸藥。方中諸藥合用，扶正與祛邪兼備，宣肺化痰藥有利于促進氣管分泌物排泄，減少細菌定植；健脾益氣藥扶助正氣?，F代藥理研究：半夏有止咳祛痰作用，桑白皮有鎮咳祛痰、免疫調節、抗病毒抗缺氧等作用[13]，桔梗能增強呼吸道黏蛋白的釋放，有較強的祛痰作用，茯苓、白術、薏苡仁、紅景天、絞股藍均有增強免疫作用，其中白術能增加Th細胞數量,糾正T細胞亞群分布紊亂狀態，增加小鼠免疫器官重量[14]白術多糖不僅對免疫抑制小鼠的白細胞數量及功能有明顯的正向促進作用,還能夠顯著提高正常小鼠的淋巴細胞功能[15]；茯苓水提物、堿提物和醇提物能增加胸腺及脾臟的質量，促進小鼠脾淋巴細胞的增殖及腹腔巨噬細胞的吞噬功能[16]。絞股藍總皂苷預處理還能可通過激活Nrf2信號通路減輕蛛網膜下腔出血造成的腦損傷和神經炎癥反應[17]。紅景天苷對缺血性腦損傷大鼠具有神經保護作用，其機制可能為激活缺血性腦卒中后的TGF-β1/Smad3信號通路[18]。

綜上所述，桑夏苓術湯能夠有效防治SAP，減輕SAP嚴重程度，促進疾病痊愈，改善神經功能缺損程度，可能與提高患者免疫功能，減輕免疫抑制有關，值得進一步研究探討。