心房顫動發(fā)病機制及相關生物標志物研究進展

曹晶晶，張英杰，常麗娟

(1.錦州醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 錦州 121000；2.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內科，遼寧 錦州 121000；3.葫蘆島市中心醫(yī)院 心內科，遼寧 葫蘆島 125000)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是目前臨床上最常見的心律失常之一。依據持久性，AF 可分為4類：①陣發(fā)性AF：通常7天內自發(fā)終止或經介入治療后終止；②持續(xù)性AF：持續(xù)至少7天或在第7天后通過復律(藥物復律或電復律)終止；③長期持續(xù)性AF：持續(xù)至少12個月并結合節(jié)律控制策略；④永久性AF：在患者和醫(yī)生決定停止恢復或維持竇性心律情況下的AF。AF主要見于老年人(>70歲)，尤其是存在基礎疾病(如高血壓、糖尿病、肥胖及睡眠呼吸暫停綜合征)的老年人群。此外，AF也可能在特定情況下發(fā)生，如酗酒(俗稱“假日心臟綜合癥”)和高壓力狀態(tài)[1]，但是其具體機制并未明確。在AF的長期發(fā)展過程中，其發(fā)病率和并發(fā)癥的發(fā)生率均逐漸增加，尤其是在老年心力衰竭患者中，目前心律失常已經成為了危害國人健康的嚴重心臟疾病[2]。既往相關研究證明，左心房重構是AF發(fā)生的重要機制[3]，主要包括代謝重構、結構重構及自主神經重構。目前臨床上主要通過十二通道導聯心電圖及24 h動態(tài)心電圖對AF進行診斷，無相關化驗指標可對其進行預測，而心律失常發(fā)生的時間越長心臟結構及功能的改變越嚴重。故進一步明確AF發(fā)病機制和相關生物標記物檢測對AF的防治十分重要，有助于減少并發(fā)癥，降低病死率。本文通過對AF發(fā)病機制及相關生物標志物的研究進展進行綜述，旨在為AF的治療提供新的靶點，并改善患者預后。

1 AF的發(fā)病機制

AF由多種不同因素共同作用導致，最主要因素是心房電活動的紊亂。循環(huán)系統和呼吸系統疾病都可能引起電傳導障礙和心肌結構異常：①呼吸系統疾病可能引起心肌供氧不足，發(fā)生酸中毒或導致血流動力學障礙，最終造成心肌異常改變；②冠心病、心肌炎及心臟瓣膜病可導致心肌結構異常及電傳導障礙。不同因素導致的異常電脈沖在心房激發(fā)，并覆蓋竇房結的自然起搏，導致AF的發(fā)生。AF引起心房肌細胞不規(guī)則、異常的快速收縮，從而出現心律不齊、心悸、頭暈、呼吸急促和疲倦等臨床癥狀。下面將對AF的發(fā)生機制進行具體闡述。

1.1電傳導障礙 心臟傳導系統發(fā)生電傳導障礙，可能是由于心房肌細胞或組織中的分子發(fā)生變化，如蛋白質穩(wěn)態(tài)、應激信號及炎性小體的激活等，共同導致鈣離子水平異常[4]，進而發(fā)生心肌溶解、擴張和纖維化，引起心房復雜的電激活模式、心房肌的收縮功能發(fā)生障礙，最終導致AF。因此，可通過對傳導通路中的關鍵調節(jié)器為靶點進行診療，從而對AF患者進行更加個性化的治療和管理。

1.2結構重構 相關研究發(fā)現，在AF轉為竇性心律后，心房的頻率適應性可在短時間內恢復正常，但是心房肌的間質纖維化和傳導異常的改變轉為正常則需要較長時間，因此心肌細胞收縮的不完全恢復所代表的心房結構重構可能是AF發(fā)生的重要機制之一[5-6]。心房結構重構是指心房結構對外部應激源的適應性或非適應性改變，這些改變既可以發(fā)生在宏觀水平也可以發(fā)生在微觀水平。心房快速起搏和AF引起的心房肌細胞變性主要包括以下方面:①心肌細胞結構位置和數量的改變；②心肌細胞線粒體形態(tài)的改變；③肌漿網碎裂；④內質網局部堆積；⑤核染色質均勻分布；⑥細胞結構蛋白的數量和定位改變；⑦間質纖維化。心房肌細胞的結構重構主要表現為擴張型心肌病或單純心房擴大，并且隨著疾病的進展可能逐漸發(fā)展為慢性心力衰竭等疾病[7]。心房結構重構也會導致局部傳導減慢和傳導異質性增加。AF患者局部心肌組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)異常激活，誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，促進多種細胞因子的分泌。細胞外基質的增生導致心肌纖維化，特別是涉及血管緊張素Ⅱ和相關介質的信號系統，并似乎在促纖維化過程中起核心作用。心肌成纖維細胞在病理條件下受到異常刺激后膠原合成和降解失衡，導致細胞外基質中膠原過度沉積。心房肌的結構重塑也可引起局部心肌電活動的不均勻，形成更多的微折返環(huán)，導致傳導阻滯。也會引起細胞間的連接丟失，如縫隙連接蛋白的丟失和分布變化，導致收縮不協調，從而進一步促進AF。

1.3自主神經重構 進行性自主神經重塑的病因可能是心肌梗死或嚴重心律失常。自主神經重塑主要表現為神經發(fā)芽、交感神經和迷走神經的過度支配[8]。自主神經重塑導致AF的最主要解剖學基礎是肺靜脈內的神經密度高且分布不均。AF時的自主神經重構程度與交感神經的具體起搏部位關系密切，且右心房比左心房的改變更加明顯[9]。心房的長期快速起搏可引起自主神經重構，神經出芽明顯，交感神經分布過度，還會導致交感神經不對稱過度支配，自主神經分布增加。下腔靜脈低水平的神經刺激可打破AF所致的神經分配不均和交感神經過度分布的惡性循環(huán)，在一定程度上逆轉心房重構[10]。

2 相關生物標志物

2.1尿酸 尿酸是人體嘌呤代謝的終產物，主要在肝臟、肌肉和腸道中產生。黃嘌呤氧化還原酶是尿酸產生的關鍵酶。尿酸主要在腎臟排泄，血尿酸水平與飲食有重要的聯系。因為尿酸具有細胞內抗氧化和細胞外促氧化的作用，尿酸可能拮抗氧化應激[11]。尿酸是一種抗氧化劑，占人體體液總抗氧化能力的50%，但是當尿酸存在于細胞質內或人動脈粥樣硬化斑塊中的酸性或者疏水環(huán)境中時，尿酸轉化為促氧化劑，促進氧化應激反應的發(fā)生，尿酸可通過上述機制參與體內多種病理生理過程，且和心血管疾病有關，如AF。黃嘌呤氧化還原酶、可溶性尿酸或尿酸單鈉晶體引起的氧化應激反應導致的電重構和結構重構可能是AF與高尿酸血癥相關的原因。黃嘌呤氧化還原酶通過炎癥產生活性氧簇，導致心房結構重構?？扇苄阅蛩嵬ㄟ^尿酸轉運體在細胞內蓄積，通過增強Kv1.5鉀通道蛋白的表達和活性而縮短心房動作電位。細胞內積累的可溶性尿酸通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在心房肌細胞中產生活性氧簇，使細胞外調節(jié)蛋白激酶/蛋白激酶B和熱休克因子1磷酸化，從而增加熱休克蛋白70的轉錄和翻譯，穩(wěn)定Kv1.5鉀通道。在巨噬細胞中，單鈉尿酸鹽激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1介導的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎癥體參與蛋白降解過程，促進白介素-18的分泌。黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、抗氧化劑、尿酸轉運體抑制劑(如尿酸尿劑)和NLRP3炎癥小體抑制劑可能是控制血清尿酸水平和降低高尿酸相關AF發(fā)病風險的潛在策略[12]。

2.2同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是一種高活性的含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物。血漿同型半胱氨酸濃度升高即為高同型半胱氨酸血癥。遺傳、生理和病理疾病狀態(tài)、不同營養(yǎng)水平均可導致同型半胱氨酸水平升高[13]。近年來，越來越多的證據證明同型半胱氨酸與AF關系密切，在許多與AF密切相關的血管疾病中發(fā)揮重要作用[14]。同型半胱氨酸水平升高可增加膠原/彈性蛋白比值，激活潛伏性基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)[15]。MMPs的激活可導致縫隙連接蛋白的降解和心肌細胞間傳導通路的異常改變，最終可能促進心房重構[16-17]。高同型半胱氨酸血癥可引起心房肌細胞離子通道的電重構[18]，包括鈉電流增加，內向整流鉀增加，超快速鉀電流減少，瞬時外向鉀電流減少，鈉電流異常激活和失活[19]。此外，還可導致動作電位時程縮短、動作電位時程的頻率依賴性調節(jié)喪失和持續(xù)折返性渦卷波，從而證實高同型半胱氨酸的致心律失常作用[20]。多個微小RNA(microRNAs，miRNAs)可能參與同型半胱氨酸誘導的心臟重構，研究發(fā)現將小鼠心肌細胞培養(yǎng)在不同濃度的同型半管氨酸中，11個miRNAs于高濃度同型半管氨酸管中的心肌細胞中差異表達[21]。因此，高同型半胱氨酸可能通過多種病理生理過程參與AF的發(fā)生。

2.3補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP)家族 既往研究表明，CTRP家族與脂肪因子同源，并在調節(jié)代謝和保護心血管等方面發(fā)揮重要的作用[22]。CTRP家族中的各個成員都有其特定表達的組織。CTRP家族由于和脂聯素具有相同的模塊化組織被歸為C1q/TNF 超家族。CTRP3作為CTRP家族的新成員于2001年被發(fā)現[23]。CTRP3可影響代謝、炎癥、增殖、細胞凋亡、血管鈣化、纖維化、缺血性損傷等過程，能促進血管生成，降低胰島素抵抗，抑制肝臟中的糖異生及培養(yǎng)的脂肪細胞和肌肉細胞中的葡萄糖攝取，并可促進血管生成、心肌細胞增殖和遷移，抑制高糖誘導時人腎小球系膜細胞的增殖和細胞外基質的產生，最終導致AF的發(fā)生[24]。

2.4基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9) MMP-9是一種新的纖維化和炎癥標志物，與AF的進展密切相關[25]?；|金屬蛋白酶是結構和功能均一的多基因蛋白水解酶家族，參與細胞外基質的分解，在AF的發(fā)生和持續(xù)的心房結構重構中起決定性作用。有實驗研究表明，MMP-9在心臟重塑中起關鍵作用，并在老化和心肌梗死后的心臟中促進心腔擴張和過度膠原沉積[26]，表明MMP-9水平與AF有關，并可能參與了AF的進展。

2.5可溶性血管黏附因子-1(soluble vascular adhesion factor-1，sVCAM-1) sVCAM-1作為免疫球蛋白超家族的一員，是一種細胞表面蛋白，主要由內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌和樹突狀細胞表達。sVCAM-1的可溶性形式來自于這些細胞過量的表面表達或增加而造成的脫落。此外，sVCAM-1在白細胞從循環(huán)黏附和遷移到周圍組織的過程中起關鍵作用，這種作用導致了組織炎癥的發(fā)生。盡管sVCAM-1在靜息內皮和心內膜上僅表達很低的水平，但它的顯著上調是由各種應激引起的。在許多心臟疾病中，活性氧種類和血流動力學因子已被證明能增強心臟sVCAM-1的表達，隨后心臟組織中的細胞浸潤和炎癥會導致持續(xù)的心臟重塑、纖維化和功能障礙，這些都是AF發(fā)生的重要機制[27]。

3 小結

隨著科學技術的發(fā)展，AF的發(fā)現率和診斷準確率正在不斷提高。但大多數患者因為心悸癥狀嚴重而就診時通常已經錯過AF早期診斷的機會，從而耽誤最佳治療時機。早期的診斷和治療將會大大提高治療有效率，減少并發(fā)癥，提高遠期生存質量。因此，對危險人群進行AF的機會性篩查、早期診斷和干預AF顯得至關重要。本文對近年來AF發(fā)病機制的研究進展及相關的生物標志物進行了闡述，文中涉及的生物標記物在臨床上大都可常規(guī)檢測，但仍迫切需要確定其在AF中的具體作用。目前研究的重點應放在新生物標記物的發(fā)現及對已報道生物標記物的驗證上，以便可靠地評估AF和相關生物標記物的相關性及相關生物標記物對射頻消融術后AF復發(fā)的影響。