腸道菌群在糖尿病治療中的研究進展

楊 燕，王德峰

(1.河北工程大學 臨床醫學院，河北 邯鄲 056000；2.河北工程大學附屬醫院 內分泌科，河北 邯鄲 056000)

近年來，全球范圍內糖尿病的患病數以驚人的速度增長。國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)地圖顯示，2021年，全球20～79歲人群的糖尿病患病數為5.366億人，預計到2045年將上升至7.832億人[1]。2021年全球糖尿病相關衛生支出為9 660億美元，預計到2045年將達到10.54萬億美元[1]。全球每年有700萬新發糖尿病患者，并且每10秒就有1人死于糖尿病[1]。糖尿病導致的過早死亡和殘疾已經對國家經濟增長造成了負面影響，被稱為糖尿病的“間接代價”。糖尿病主要包括1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，其中T2DM最為常見，約占確診病例的89%。許多研究表明，腸道菌群在T2DM中扮演重要角色，參與調節葡萄糖代謝，影響胰島素敏感性，改善糖尿病患者癥狀[2-6]。本研究通過對腸道菌群治療糖尿病的研究進展進行綜述，旨在利用腸道菌群靶向治療糖尿病，為臨床腸道菌群輔助治療糖尿病提供理論依據。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是腸道微生物群落的通用術語，是一個由多達100萬億種細菌組成的社區，含有1 000種或更多種類的細菌，其細胞數量是人類的10倍，基因數量是人類基因組的150倍。有研究者為了收集有關腸道菌群的數據，使用16S核糖體RNA測序對糞便樣本進行分析，結果發現，人類腸道中的菌群超過35 000個物種，超過1 000萬個非冗余基因[7]。依據自然屬性分類，人類腸道菌群已經鑒定出幾十個門，包括擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、放線菌門、疣微球菌門、梭桿菌門、藍藻菌門、螺旋體門等[8]；其中98%的腸道菌群歸屬為前4類，其中擬桿菌門和厚壁菌門已被鑒定為影響肥胖的兩大常見腸道菌[9-10]。短鏈脂肪酸、膽汁酸都是腸道中的主要代謝物，這些代謝物主要由腸道微生物產生，丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽是膳食纖維在腸道發酵產生的最豐富的短鏈脂肪酸[6]。乙酸鹽和丙酸鹽主要由擬桿菌產生，而丁酸鹽由厚壁菌產生。影響膽汁酸合成和信號轉導的菌群包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌等。目前越來越多的研究表明，腸道菌群與糖尿病的發生有密切關系[2, 5, 11]。

2 腸道菌群與糖尿病

2.1腸道菌群與T1DM T1DM是由T細胞介導的胰腺β細胞發生自身免疫性破壞的慢性疾病，由于胰島素分泌不足導致高血糖。T1DM多發于兒童和青少年，其患病率遠低于T2DM。研究表明，健康兒童和T1DM患兒腸道微生物的組成存在顯著差異，在門水平上，T1DM患兒的放線菌門和厚壁菌門的豐度及厚壁菌/擬桿菌的比例均低于健康兒童；在屬水平上，健康兒童腸道中的乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、類球布勞特氏菌屬/直腸真桿菌屬和普雷沃氏菌屬數量較多，而T1DM患兒腸道中的腸道梭菌屬、擬桿菌屬和韋榮球菌屬數量較多[12]。除了微生物豐度外，腸道微生物群的多樣性和穩定性也與T1DM的發展有關。另一相關研究表明，與出現自身免疫并最終發展為T1DM的患兒相比，健康兒童的微生物組更加多樣化和穩定，當兒童出現自身免疫性疾病時，厚壁菌豐度降低，擬桿菌豐度升高[13]。

2.2腸道菌群與T2DM T2DM的病理基礎是胰島素分泌的絕對或相對不足及胰島素抵抗，周圍組織對葡萄糖的攝取、利用減少，是一種以慢性高血糖為特征的伴有胰島β細胞功能進行性減退的臨床綜合征。臨床經歷糖耐量正常，糖調節受損，糖尿病3個階段。腸道微生物與大多數慢性疾病的發病相關，在過去的10年中，腸道菌群在調節宿主代謝、腸道菌群紊亂與糖尿病發病關系中的作用被廣泛研究。有學者研究發現，雙歧桿菌、擬桿菌、糞桿菌、嗜黏蛋白阿克曼菌和羅氏菌屬與T2DM發病呈負相關，而瘤胃球菌屬、梭桿菌和經黏液真桿菌屬與T2DM發病呈正相關[14]。既往研究表明，腸道菌群是影響抗糖尿病藥物、減肥手術、飲食和生活習慣治療效果的共同途徑[3]。因此，腸道菌群靶向治療糖尿病的前景廣闊。

3 腸道菌群輔助治療糖尿病的研究進展

3.1益生菌及益生元 益生菌及益生元是不可消化的碳水化合物，是一種治療T1DM的潛在、新型、廉價、低風險的手段，可調控腸道菌群，降低腸道通透性，從而更好地控制血糖，增強胰島素敏感性。Ho等[15]研究發現，12周的益生元治療可有效提高T1DM患者的C肽水平，增加患者腸道內有益菌(雙歧桿菌)的豐度，從而有助于血糖的有效控制。Groele等[16]對T1DM患者進行為期6個月的鼠李糖乳桿菌GG和乳雙歧桿菌Bb12治療，結果發現，這兩種菌對T1DM患者殘留胰腺β細胞功能及C肽水平沒有產生顯著影響，但可顯著降低患者的糖化血紅蛋白水平。一項對T1DM患者進行為期8周合生元(80%益生菌和20%益生元)干預的研究發現，合生元明顯改善了患者的空腹血糖及糖化血紅蛋白[17]，進一步證實益生菌在T1DM治療中的潛力和有效性。

補充益生菌可通過膳食和微生物衍生代謝物，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和次級膽汁酸(bile acids，BAs)，來改善T2DM患者的代謝和炎癥。腸道微生物通過碳水化合物發酵產生的SCFAs使患者受益，而SCFAs缺乏與T2DM發病有關，對T2DM患者補充膳食纖維后，患者腸道微生物豐度增加，有益菌增加，SCFAs合成增多，體重顯著降低，糖化血紅蛋白及血脂得到較好的控制[18]。Zhang等[19]對T2DM患者進行了為期12周的干預發現，小檗堿組羅氏菌屬、布氏瘤胃球菌、普氏棲糞桿菌和雙歧桿菌等減少，益生菌組改善了小檗堿治療后老年患者的血糖，并且益生菌+小檗堿組及小檗堿組糖化血紅蛋白均降低。某研究對超重、胰島素抵抗、未治療T2DM患者補充3個月的嗜黏蛋白阿克曼菌后發現，患者的葡萄糖代謝改善，炎癥減輕，腸道屏障功能加強，脂多糖降低，胰島素敏感性指數提高約30%，總膽固醇顯著降低8.68%，低密度脂蛋白膽固醇降低7.53%，甘油三酯降低15.71%[20]。 Kanazawa等[21]對肥胖的T2DM患者進行了為期24周的合生元干預后發現，患者糞便中有益菌(雙歧桿菌科)的相對豐度增加，炎癥標志物(白細胞介素-6)無明顯變化。有研究將益生菌聯合二甲雙胍應用于肥胖的糖尿病前期患者和T2DM患者后發現，患者的糖化血紅蛋白水平下降，胰島素抵抗得到改善[22]，從而證實了益生菌作為二甲雙胍的輔助治療手段在血糖控制中的重要作用。

3.2腸道菌群代謝物 既往研究已證明，SCFAs(乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)可通過刺激腸道激素(胰高血糖素樣肽-1和肽YY)的分泌來調節能量攝入、體重和葡萄糖穩態。Liu等[23]對丁酸鹽喂養8周后的糖尿病小鼠進行研究發現，小鼠空腹血糖下降，炎癥因子降低，大腸桿菌DSM 1724和鏈球菌科的相對豐度下降。丁酸鹽是腸道菌群的代謝物，在維持腸上皮完整性和人類腸道微生物代謝中發揮關鍵作用，而T1DM與短鏈脂肪酸中丁酸鹽的生產不足有關。有研究表明，對非肥胖糖尿病小鼠喂食含有丁酸鹽的食物后，T細胞的數量和功能增加，腸道完整性增強，胰島素-21等致糖尿病細胞因子的血清濃度降低[24]。基于既往研究認為高遷移率族蛋白B1是促進T1DM進展的潛在免疫介質，Guo等[25]設計了一項實驗對T1DM小鼠進行7 d丁酸鹽(500 mg/kg/d)干預，結果發現，小鼠血糖下降，炎性細胞浸潤減少，胰腺高遷移率族蛋白B1表達下降。有學者在給予T1DM患者口服丁酸鹽(4 g/d)1個月后發現，患者糞便中SCFAs水平顯著降低，但殘余胰島β細胞功能及免疫功能無明顯變化[26]，考慮與用藥時間較短及用藥方式選擇不當有關，雖然沒有明顯的陽性結果，但依舊為丁酸鹽作為潛在免疫調節劑治療T1DM提供了依據。

Matheus等[27]在小鼠模型中發現，補充丁酸鹽可以抑制高脂肪飲食攝入對T2DM相關組織、器官及功能的損害，攝入丁酸鹽顯著抑制了高脂肪誘導的代謝功能障礙，降低了小鼠體重、空腹血糖并改善胰島素抵抗。某研究對60名T2DM患者進行為期45 d的干預發現，丁酸鈉和菊粉聯合治療可顯著降低患者空腹血糖，補充菊粉治療T2DM有效，并且效果可能會隨著丁酸鹽的補充而增強[28]。Khosravi等[29]通過對42名T2DM患者補充丁酸鹽6周后發現，患者餐后2 h血糖降低，表明丁酸鹽在治療T2DM中具有潛在價值。

3.3糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT) FMT是一種把健康供體糞便中提取的有益菌經過處理后移植到患者的胃腸道中，通過重建腸道菌群來達到治療疾病目的療法。有研究對T1DM患者進行自體或同種異體菌群移植發現，與異體FMT組相比，自體FMT組胰島殘留β細胞功能較好，且胰島殘留β細胞的功能與患者小腸中的普雷沃式菌相對豐度呈負相關，而與惰性脫硫單胞菌呈正相關[30]。Xie等[31]曾為1名24歲的T1DM患者行FMT治療，治療后患者臨床反應良好，空腹血糖和糖化血紅蛋白均逐漸改善，且FMT治療后患者和健康供體間的腸道微生物群組成有一定程度的相似性。一項對2名確診為T1DM的青少年患者進行FMT治療的研究發現，FMT治療后患者的空腹血糖及餐后2 h血糖均顯著下降，進行長達30周隨訪后，患者停用胰島素及降糖藥物后血糖仍控制較好[32]，證實FMT有效地改善了患者的胰島素抵抗，延長了殘留的β細胞的功能。

Wang等[33]在對T2DM小鼠模型進行FMT治療以重建腸道微生物群的研究中發現，FMT治療后小鼠胰島素抵抗得到改善，β細胞凋亡得到抑制。一項為期90天的對照試驗發現，FMT治療比飲食治療能更快地改變腸道微生物群組成，其中有益菌(雙歧桿菌)隨著時間的增加而增加，且與血糖、血壓、血脂和體質量指數呈負相關[34]。Ding等[35]對招募的17名T2DM患者行FMT治療后發現，患者空腹血糖及糖化血紅蛋白明顯降低，FMT治療后患者理研菌屬和厭氧棍狀菌屬的水平明顯增高，因此理研菌屬和厭氧棍狀菌屬可能是T2DM患者接受FMT治療的潛在生物標志物。Ng等[36]研究發現，與單獨FMT治療相比，FMT聯合改變生活方式治療，可使肥胖的T2DM患者雙歧桿菌和乳酸桿菌增加，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低。FMT治療為T2DM患者提供了新的治療策略。

4 小結

腸道菌群與糖尿病的發生發展有著密切關系，腸道菌群的豐度和結構變化影響機體代謝。通過益生菌、益生元及合生元來調節腸道微生物，增加有益菌的豐度，從而更利于糖尿病患者的血糖調控。丁酸鹽作為重要的SCFAs，與糖尿病的發病相關，因此丁酸鹽干預也是一項重要的預防糖尿病發生發展的重要措施。對難治性糖尿病也可采用新型治療方法，如FMT，同樣可調節腸道有益菌，緩解腸道炎癥及胰島素抵抗。

近年來糖尿病患病人數的增長速度超過預期，糖尿病患病率呈現急劇增加的趨勢且難以控制。對腸道菌群的深入研究為糖尿病的發病機制和治療提供了新的思路和見解。腸道菌群的組成極其復雜，在翻譯和轉錄水平上的研究仍處于起步階段。目前腸道菌群和代謝物的動態變化尚未明確，關于腸道菌群代謝物在糖尿病治療中的研究較少。而且，腸道菌群組成存在著較大的個體差異。以腸道菌群為中心的介入治療應大力研究。對腸道菌群的積極研究可為治療糖尿病的預防和治療提供新思路。