達格列凈對2型糖尿病合并慢性心衰患者TNF-α、hs-CRP與左室舒張功能的影響

宋青青 黃春 勞斌昌 黃云飛 葉文明

【摘要】 目的：觀察達格列凈對2型糖尿病合并慢性心衰患者左室舒張功能的影響，探討達格列凈的心臟保護作用機制。方法：選取于2019年6月-2020年6月在湛江中心人民醫院就診的100例T2DM合并HF患者（心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級），將其采用隨機對照方法分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。兩組患者均進行HF標準化藥物治療，對照組予以胰島素治療，觀察組在對照組基礎上予以達格列凈治療。收集兩組患者治療前及治療6個月時的臨床資料，比較兩組患者治療前后B型鈉尿肽（BNP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、心房收縮期左心室充盈峰速度（A）、舒張早期左室充盈峰速度（E）、E/A變化。結果：治療6個月后，兩組LVEF、E、E/A較治療前均有所上升，BNP、TNF-α、hs-CRP、LVEDD、LVEDV、A較治療前均有所降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療6個月后，觀察組LVEF、E、E/A均明顯高于對照組，BNP、TNF-α、hs-CRP、LVEDD、LVEDV、A均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：達格列凈可通過降低TNF-α和hs-CRP水平減輕2型糖尿病合并心衰患者炎癥反應，改善患者左心室舒張功能。

【關鍵詞】 2型糖尿病 慢性心衰 達格列凈 左室舒張功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Dapagliflozin on left ventricular diastolic function （LVDF） in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and chronic heart failure （HF）， and to explore the mechanism of cardiac protection of Dapagliflozin. Method： A total of 100 T2DM patients with HF （cardiac functionⅠ， Ⅱ， Ⅲ） admitted to Zhanjiang Central Peoples Hospital from June 2019 to June 2020 were selected and divided into control group （n=50） and observation group （n=50） by randomized control method. Both groups were given HF standardized drug therapy， the control group was given Insulin treatment， and the observation group was given Dapagliflozin treatment on the basis of the control group. Clinical data of two groups were collected before treatment and 6 months after treatment， B-type natriuretic peptide （BNP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， high-sensitive C-reactive protein （hs-CRP）， left ventricular end-diastolic volume （LVEDV）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular filling peak velocity （A） in atrial systole， left ventricular filling peak velocity （E） in early diastole and the E/A ratio were compared before and after treatment. Result： After 6 months of treatment， LVEF， E and E/A in both groups were increased， BNP， TNF-α， hs-CRP， LVEDD， LVEDV and A were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， LVEF， E and E/A in the observation group were significantly higher than those in the control group， BNP， TNF-α， hs-CRP， LVEDD， LVEDV and A were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Dapagliflozin can reduce the inflammatory reaction and improve the left ventricular diastolic function in patients with T2DM complicated with heart failure by reducing the level of TNF-αand hs-CRP.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Chronic heart failure Dapagliflozin Left ventricular diastolic function

First-authors address： Central Peoples Hospital of Zhanjiang， Guangdong Province， Zhanjiang 524037， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.001

近年來，由于國民生活方式的改變以及人們生活水平的提高，糖尿病的發病率逐年升高。根據國際糖尿病聯盟的最新調查數據顯示，目前大約有4.63億成年人患有糖尿病，到2045年，這一數字預計將增加到7億。其中2型糖尿病（type?2 diabetes mellitus，T2DM）占90%，T2DM已成為最常見的慢性非傳染性疾病之一[1]。心力衰竭（heart failure，HF）是T2DM最常見而且最嚴重的心血管并發癥。T2DM患者由于高血糖、高胰島素、高脂血癥等原因引起血管病變、自主神經病變、炎癥反應等一系列并發癥，這些并發癥可以導致心肌結構及功能發生變化，從而導致HF的發生。根據文獻[2]報道，糖尿病患者發生慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的概率為非糖尿病患者的4～8倍。因此早期發現與干預治療左室舒張功能不全對提高T2DM合并HF患者預后，減少死亡率尤為重要。

近來，炎癥反應在T2DM、HF的發生和發展中的作用越來越受到人們重視。前面研究已證實達格列凈可以通過抑制白細胞介素-6發揮抗炎作用從而緩解HF，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）是炎癥時最早表達的促炎性細胞因子，它能夠誘導和激活多種炎性因子的表達，從而共同參與HF的發生與發展。超敏C反應蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平與心力衰竭密切相關。有研究表明通過抑制TNF-α、hs-CRP的表達可以治療心衰[3-4]。本課題擬通過達格列凈治療2型糖尿病合并慢性心衰患者，評價達格列凈能否通過降低患者體內TNF-α和hs-CRP水平從而改善T2DM合并HF患者左室舒張功能，旨在為臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于2019年6月-2020年6月在湛江中心人民醫院內分泌科就診的100例T2DM合并HF患者（心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級），年齡47～66歲，平均（57.23±8.06）歲。（1）納入標準：所有患者均符合世界衛生組織關于2型糖尿病的診斷標準，三多一少癥狀，隨機靜脈血葡萄糖>11.1 mmol/L，或者空腹靜脈葡萄糖>7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h靜脈血葡萄糖>11.1 mmol/L，重復做一次。CHF診斷依據美國紐約心臟病學會（NYHA）分級Ⅰ～Ⅳ級。（2）排除標準：合并1型糖尿病、酮癥酸中毒、重度心衰、感染、低血壓、肝腎功能全、惡性腫瘤等相關疾病。采用隨機對照方法將患者分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。該研究方案經湛江中心人民醫院倫理委員會批準，所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均進行HF標準化藥物治療（ACEI+硝酸酯類、阿司匹林、他汀類、利尿劑）。對照組予以胰島素（商品名：諾和銳30，生產廠家：諾和諾德制藥有限公司，批準文號：注冊證號S20140140，規格：3 mL︰300單位）降糖治療，觀察組在對照組基礎上予以達格列凈（生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20170040，規格：10 mg×14片）降糖治療，10 mg/次，1次/d，兩組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標 在治療前及治療6個月后收集患者FPG、BNP、TNF-α、hs-CRP、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末內徑（LVEDD）、心房收縮期左心室充盈峰速度（A）、舒張早期左室充盈峰速度（E），并計算E/A比值，比較治療前后各指標的差異，記錄藥物不良反應發生情況。在治療期間，患者若不能耐受藥物不良反應、不遵守治療計劃或治療無效等可以退出試驗。血糖測定采用葡萄糖氧化酶（HK）法。HbA1c測定采用高壓液相色譜法。BNP測定采用化學發光法，電解質測定采用離子選擇電極法。TNF-α測定采用酶聯免疫吸附測定法，hs-CRP測定采用免疫比濁法，超聲心動圖采用飛利浦 Sonos7500 彩色多普勒超聲心動圖儀。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的年齡、性別、血壓、FPG、HbA1c、BMI及糖尿病病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后心功能指標變化比較 與治療前相比，兩組患者治療6個月后LVEF、E、E/A均有所上升，LVEDD、LVEDV、A均有所降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組LVEF、E、E/A均明顯高于對照組，LVEDD、LVEDV、A均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后BNP、TNF-α和hs-CRP水平比較 與治療前相比，兩組患者治療6個月后BNP、TNF-α和hs-CRP水平均有所降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。與對照組相比，觀察組BNP、TNF-α和hs-CRP水平均明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療期間不良反應事件發生情況比較 治療期間，觀察組出現1例泌尿系感染，5例低血糖，對照組出現3例低血糖，兩組不良反應事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

HF的發生、發展與炎癥有著密切關系。自1990年Levine等[5]初步探討了炎癥因子在HF中的作用以來，炎癥因子對HF患者心臟結構和功能的影響，特別是對HF患者病程的影響逐漸成為研究熱點，并針對炎性細胞因子為目標開展了多中心的臨床試驗研究[6-7]。炎性細胞因子包括血管緊張素Ⅱ、TNF-α、hs-CRP、IL-1β、IL-6等。TNF-α是炎癥時最早表達的并且能夠促炎性細胞因子表達的細胞因子，它可以誘導和促進多種炎癥細胞因子的表達，并和這些炎癥因子共同參與HF的發生和進展。TNF-α是細胞因子網絡中最關鍵的因子[8]。通常情況下TNF-α主要由致敏的單核/巨噬細胞以及內皮細胞分泌，HF時衰竭的心肌細胞也可表達TNF-α。容量負荷過度可以促進TNF-α的產生，并可誘發全身性及心臟局部的炎癥反應。有研究發現在HF大鼠的心臟中有1型TNF-α受體表達，升高的TNF-α和IL-1β相互協同作用可以誘導下調心臟M2受體蛋白和mRNA的表達，導致M受體的功能性脫敏[9]，從而產生一系列負性作用，如心肌細胞凋亡、心肌收縮功能下降、心室重構以及血管內皮功能損傷等[10]。將HF患者的TNF-α注入小鼠體內，小鼠則發生心力衰竭，表現為心肌細胞肥大、心室肌重構，停止注射TNF-α后，小鼠的HF癥狀可以完全被逆轉，這進一步說明TNF-α的水平可以用來預測無癥狀個體心力衰竭的發生和發展。

TNF-α可通過以下途徑導致HF：一方面，TNF-α通過加速蛋白質的合成，減慢蛋白質分解，從而增加肌動蛋白、肌球蛋白合成，進而導致心室肌肥厚[11]。另一方面，TNF-α可以提高細胞內四氫嘌呤的含量，從而使誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達增加，iNOS使心肌內NO合成增加，含有大量NO引物的炎性細胞與心肌細胞和微血管內皮細胞結合，從而使心肌細胞的收縮功能減弱。通過這一系列反應，既可以抑制心肌細胞的收縮，還可以觸發細胞凋亡，導致有活力的心肌細胞進行性減少，從而使左室壁變薄、左室擴大、左室舒張末期內徑增大、左室功能進行性惡化、左室纖維化，引起左室重構，從而導致HF[12]。最后，TNF-α還可以通過核轉錄因子途徑激活心肌組織金屬蛋白酶，從而引起心肌重構，最終導致心功能減退[13]。

hs-CRP是由肝臟細胞根據IL-6的信號而產生的一種急性期促炎性細胞因子[7]。HF時，心肌細胞的損傷和壞死可以引起單核巨噬細胞在心臟局部聚集以及激活，從而引起TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子釋放增多[4]。IL-6可以誘導肝臟細胞合成較多的急性期炎癥反應蛋白，如hs-CRP等。炎癥細胞內含有hs-CRP受體，沉積在血管內皮炎癥病灶的hs-CRP與hs-CRP受體結合從而活化炎癥細胞，炎癥細胞一方面通過產生細胞因子直接或者間接引起血管內皮細胞受損，導致心肌細胞供血不足，引起心肌缺血，另一方面通過激活補體系統，加重心肌損傷，加重HF[14]。近來研究資料表明，HF時hs-CRP水平高低與心力衰竭的嚴重程度呈正相關[14]。因此，hs-CRP在一定程度上可作為預測心血管疾病事件風險因素[5]。

達格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，可以通過抑制葡萄糖在腎臟中重吸收而發揮降糖作用。Soga等[15]最先將達格列凈運用于T2DM合并HF患者，他們發現達格列凈可以改善CHF患者左室舒張功能，但其具體機制尚不明確。因此，近來國內外進行了大量研究發現達格列凈可以改善急、慢性心功能不全[16-18]，Ye等[19]在BTBR小鼠研究中發現達格列凈可以通過激活AMPK途徑，降低TNF-α和hs-CRP水平，從而抑制炎癥反應，發揮抗炎、抗纖維化的作用，并且這一作用不依賴于患者血糖水平的降低。

本研究發現兩組患者體內TNF-α和hs-CRP水平均升高，證實了心衰患者體內存在炎癥反應，TNF-α和hs-CRP在心衰發生發展中起重要作用。HF患者經過6個月治療后左室舒張功能明顯改善，這與國內外研究結果一致[15-16，18]。治療后，患者體內TNF-α和hs-CRP水平較對照組明顯下降，這說明達格列凈可以通過降低TNF-α和hs-CRP水平減輕炎癥反應，從而改善左室舒張功能，這一發現與Ye等[19]的結果一致，因此，筆者推斷達格列凈可以抑制TNF-α和hs-CRP的表達，進而減輕炎癥反應，從而發揮心臟保護作用。

本文從炎癥角度研究達格列凈對左室舒張功能的作用，但本研究由于是單中心，樣本量少，未能詳細地從某一通道機制中闡明其具體作用過程，今后尚需要進一步深入研究。

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（收稿日期：2021-06-25） （本文編輯：姬思雨）