沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療HFrEF的療效及對炎癥介質和心肌損傷的影響

郭建廣

作者單位：鄭州市第九人民醫院藥學部，河南 鄭州 450053

心力衰竭簡稱心衰，指各因素引起機體心臟結構和（或）功能異常變化，導致心室收縮功能和（或）舒張功能障礙的一組臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、液體潴留如體循環淤血、外周水腫等，具有較高的患病率、病死率和再住院率[1]。左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的慢性心衰稱為左心室射血分數降低心力衰竭（Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），HFrEF患者在接受強心、利尿、擴張血管等常規對癥治療后，其心功能有一定改善，生存質量有所獲益，但中遠期預后仍難以改善[2]。伊伐布雷定為一種具有減緩心率、改善心室功能等作用的竇房結If 電流抑制劑，抗心衰效應較好[3]。沙庫巴曲纈沙坦為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)類藥物，具有降低血壓、改善心功能、平衡水鈉、糾正心肌結構錯亂的作用，可一定程度控制心衰病情[4]。目前，沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療HFrEF 在國內鮮見報道，本研究通過觀察HFrEF 患者采用沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療后其炎癥介質水平和心肌損傷情況的變化，評估該聯合方案的治療效果，以期為臨床治療HFrEF 提供指導。

1 材料與方法

1.1 一般資料經我院醫學倫理委員會批準，收集2020年5月～2021年5月我院收治的126 例HFrEF 患者，隨機分成觀察組（63 例）與對照組（63 例）。納入標準：符合HFrEF 診斷標準[5]；年齡30～81 歲；NYHA 心功能分級[6]為Ⅱ～Ⅳ級；有較好的治療依從性，能夠按醫囑用藥；患者知情本研究。排除標準：合并肝、腎、腦等器質性損傷或者功能障礙；合并精神障礙或者認知功能障礙；LVEF＞40%；對本次所用藥或其組分過敏；病史不清晰；病歷資料不完整；合并惡性腫瘤；合并血液系統疾病；合并心臟瓣膜病或先天性心臟病；合并全身嚴重感染。

1.2 治療方法兩組均予利尿素、β 受體阻滯劑、擴血管藥物等常規治療。對照組在常規治療基礎上予伊伐布雷定（北京百奧藥業有限責任公司，國藥準字H20213404，規格5mg），口服，5mg/次，每日2次，連續治療4 個月。觀察組在對照組基礎上予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190001，規格50mg)，口服，50mg/次，每日2 次，4周后將單次劑量調整至100mg，連續治療4 個月。

1.3 療效評定[7]顯效：呼吸困難、胸悶等臨床癥狀、體征基本消失，患者NYHA 分級改善≥2 級；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，患者NYHA 分級改善1級；無效：臨床癥狀、體征及患者NYHA 分級未見顯著改善甚至加重。總有效率=1-無效率。

1.4 觀察指標①心功能：治療前和治療后采用超聲心動圖儀（江蘇安茂醫療科技有限公司，型號：EPIQ7C）檢測患者LVEF，并用聽診器測心率。②炎癥介質：治療前和治療后，采集外周靜脈血5ml，3 000r/min 離心15min，結束后取上層血清。采用ELISA 法檢測白細胞介素1（Interleukin 1，IL-1）與白細胞介素6（Interleukin 6，IL-6），試劑盒由北京伊塔生物科技有限公司、武漢菲恩生物科技有限公司提供。③心肌損傷指標：采用膠體金法檢測N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和心肌肌鈣蛋白Ⅰ（Cardiac troponin I，cTnⅠ）水平，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司、上海富雨生物科技有限公司提供。④不良反應：包括眩暈、頭痛、惡心嘔吐等。

1.5 統計學分析采用SPSS 22.0 錄入數據。計量資料以±s表示且采用t檢驗，計數資料以例或率表示且采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、性別、收縮壓、舒張壓、體質指數、吸煙史、高血壓史、冠心病史、NYHA 分級差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較[n（%）]

2.2 兩組臨床療效比較觀察組總有效率為90.48%，對照組總有效率為73.02%。觀察組總有效率顯著高于對照組（χ2=6.436，P=0.011）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組心功能比較治療前，兩組LVEF 與心率差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組心率較治療前顯著降低(P＜0.05)，LVEF 較治療前顯著增高（P＜0.05）；治療后，觀察組心率低于對照組（P＜0.05），LVEF 高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后心功能比較（±s）

表3 兩組治療前后心功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別時間LVEF(%)心率(次/min)對照組（n=63）治療前34.20±4.1292.26±7.12治療后 41.27±5.33* 83.39±6.08*觀察組（n=63）治療前34.38±4.0393.48±7.00治療后 45.19±5.78*# 67.50±5.32*#

2.4 兩組炎癥介質水平比較治療前兩組IL-1 與IL-6 水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組IL-1 與IL-6 水平較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組IL-1 與IL-6 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥介質水平比較（±s，pg/ml）

表4 兩組治療前后炎癥介質水平比較（±s，pg/ml）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別時間IL-1IL-6對照組（n=63） 治療前 110.02±13.33107.74±12.20治療后102.49±8.58* 92.26±9.30*觀察組（n=63） 治療前 109.28±13.47106.36±12.13治療后 94.47±6.24*# 86.60±7.41*#

2.5 兩組心肌損傷指標比較治療前，兩組NTproBNP 和cTnⅠ差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NT-proBNP 和cTnⅠ較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組NT-proBNP 和cTnⅠ低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后心肌損傷指標比較（±s）

表5 兩組治療前后心肌損傷指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別時間NT-proBNP(pg/ml)cTnⅠ(μg/L)對照組（n=63） 治療前663.80±48.801.48±0.22治療后239.15±39.74*0.97±0.16*觀察組（n=63） 治療前663.47±49.171.47±0.23治療后145.50±28.79*#0.42±0.11*#

2.6 兩組不良反應比較觀察組不良反應總發生率略高于對照組，差異無統計學意義（χ2=0.882，P=0.348），見表6。

表6 兩組不良反應比較（n）

3 討論

伊伐布雷定為抗心衰藥物之一，能夠調節人體葡萄糖和脂肪酸代謝，減慢竇性心律，減少心肌耗氧量，減輕心肌細胞缺血所致心肌損傷，改善心肌細胞功能和血管內皮細胞功能。此外，該藥物在逆轉心室重構中也有重要作用，此作用與優化心肌能量消耗、改善心臟結構重構有關[8]。既往報道提示[9]，伊伐布雷定可有效緩解HFrEF 患者心室重構，改善其心功能，降低血漿NT-proBNP 水平。沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體（Angiotensin receptor，ATR）和腦啡肽酶（Neprilysin，NEP）的雙重抑制劑，由沙庫巴曲與纈沙坦構成，可抑制腦啡肽酶水平上調，促進尿鈉排泄，促使血管擴張，阻斷血管緊張素Ⅱ異常釋放，同時還可調節醛固酮水平，促進心肌收縮，逆轉左室肥厚，降低心臟負荷，阻止心肌重構進展，改善心功能，具有較好的抗心衰效應[10]。研究發現[11]，沙庫巴曲纈沙坦能下調HFrEF患者神經內分泌因子水平如醛固酮、cTnI 等，同時還可提高LVEF 并降低心率，能積極有效地影響HFrEF 患者的心功能。

本研究結果顯示，觀察組在伊伐布雷定基礎上加服沙庫巴曲纈沙坦后，療效明顯增強，且觀察組心率低于對照組，LVEF 高于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療HFrEF的療效較好，能夠改善患者心功能。炎癥介質可參與心肌肥大、凋亡及纖維化過程，在心衰發生、進展過程中扮演重要角色，并發揮重要作用[12]。心衰患者因體內細胞因子調節系統紊亂，造成炎癥介質IL-1、IL-6 在循環血內急劇升高及神經內分泌的過度代償，繼而引起心臟結構和功能異常變化[13]。本研究顯示，治療后兩組IL-1、IL-6 水平較治療前均降低，觀察組IL-1、IL-6 降低程度明顯大于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定能夠下調HFrEF 患者體內炎癥介質水平。據報道[14]，心衰始于心肌損傷，心肌損傷后心室會發生病理性重塑，從而出現左心室擴大，心功能降低。NT-proBNP、cTnⅠ為常見的心肌損傷指標，NT-proBNP 為人體重要的心臟激素，主要由心肌細胞分泌，能夠反映左室舒張功能和心肌損傷程度，與心衰病情程度及預后有密切關系。當心衰發生時心室容量負荷增大，心肌受到牽張，心肌擴張而快速合成NT-proBNP 并釋放入血，且NT-proBNP 分泌量隨心肌損傷程度的增加而增加[15]。cTnⅠ為心肌細胞特有抗原，其水平異常升高能夠反映心肌損傷程度，對心衰的早期篩選和病情判斷有重要意義[16]。本研究中，治療后兩組NT-proBNP 和cTnⅠ較治療前顯著降低，觀察組NTproBNP 和cTnⅠ低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定能夠改善HFrEF 患者心肌損傷，這與許旭東等[17]和孫云飛[18]得到的沙庫巴曲纈沙坦/伊伐布雷定可改善心衰患者心肌損傷指標水平的結論相似。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯合伊伐布雷定治療HFrEF的療效較好，能夠改善患者心功能，下調炎癥介質水平，減輕患者心肌損傷，不良反應較少，但其作用機制有待進一步研究。