中藥治療胃癌患者癌因性疲乏療效的Meta 分析

曾 悅，羅秀麗，，李成銀，徐憶芳，吳堅偉，羅水梅，田 昊

（1.湖北中醫藥大學第一臨床學院，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫院腫瘤科，湖北 武漢 430061）

胃癌（gastric cancer）是臨床最常見的癌癥之一，據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer）的研究顯示，2018 年全球胃癌新增病例超過100 萬例，使其成為全球最常診斷癌癥的第5 位，且東亞國家的發病率明顯較高[1]。癌因性疲乏是癌癥患者常見的癥狀之一，NCCNCFR 指南（2018 年版）將其定義為與軀體、情感或認知有關的一種痛苦的、持續的、主觀的疲乏或疲憊感，其與癌癥或癌癥治療有關，并且與近期的活動量不符，同時妨礙日常生活。有研究調查了1569 例癌癥患者，發現80%接受放療或化療的癌癥患者患有癌因性疲乏[2]。在治療過程中，部分患者會因癌因性疲乏而終止治療。在治療完成后的第1 年癌因性疲乏會有所緩解，但仍有25%～30%的患者會持續承受疲乏的痛苦，有的患者會持續承受5 年，甚至更長的時間。癌因性疲乏與單純的睡眠不足或過度勞累所引發疲乏的不同在于其經充足的睡眠和休息后無法緩解。以致給癌癥患者的工作、社會關系、情緒、日常活動造成負面影響[3]，是阻礙癌癥患者回歸社會的一個重要因素。隨著人們對生活質量要求的不斷提高，癌因性疲乏逐漸引起國內外醫護工作者的廣泛關注。研究表明[4]，心理社會干預、運動、瑜伽、針灸推拿、飲食管理、睡眠療法、精神興奮劑、抗抑郁藥，在緩解癌因性疲乏上有一定的作用。中藥是我國傳統醫學的特色治療之一。有研究表明，中藥在改善癌因性疲乏上有一定的療效，但各研究均存在樣本量偏少，評價癌因性疲乏量表不一致等情況。故本研究通過循證醫學的方法，對相關文獻進行Meta 分析，旨在為中藥治療胃癌患者癌因性疲乏提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照實驗（RCT），語種限制為中文或英文，無論是否使用分配隱藏或盲法。

1.1.2 研究對象 經病理或細胞學診斷為胃癌，分期及類型不限；同時患有癌因性疲乏（不限制癌因性疲乏診斷標準的類型）的患者，年齡、性別、種族不限。

1.1.3 干預措施 治療組采用中藥治療，不限劑型；對照組采用常規護理、安慰劑治療。當研究涉及除中藥治療外，如對癥支持治療、化療等其他治療作為干預措施，若其同時存在于治療組及對照組亦可納入。

1.1.4 結局指標 主要結局指標應至少包含下列1項：Piper 疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS）、Piper疲乏修訂量表（RPFS）、簡易疲乏評估量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）、癌癥疲乏量表（Cancer Fatigue Scale，CFS）、多維疲乏量表（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI）、癌癥治療功能評估疲乏量表（Functional Assessment of Cancer Theraphy Fatigue，FACT-F）。次要結局指標包括生活質量量表（EORTC QLQ-C30）、卡氏評分（Karnofsky，KPS）、生活質量量表（Quality of Life，QOL）、中醫證候評分、免疫指標（CD3+、CD4+、CD8+、NK）。

1.2 排除標準①研究類型為非RCT 的研究；②研究對象合并有其他癌癥，或嚴重心、腦、肝、腎疾病的隨機對照試驗；③沒有描述癌因性疲乏診斷標準或篩查癌因性疲乏工具的研究；④無法提取有效數據的研究。

1.3 檢索策略 通過計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library 8 個數據庫，中文檢索詞包括胃癌、胃惡性腫瘤、癌因性疲乏、癌因性疲勞、癌性疲乏、癌性疲勞。英文檢索詞包括Stomach Neoplasms、Neoplasm，Stomach、Stomach Neoplasm、Neoplasms，Stomach、Gastric Neoplasms、Gastric Neoplasm、Neoplasm，Gastric、Neoplasms，Gastric、Cancer of Stomach、Stomach Cancers、Gastric Cancer、Cancer，Gastric、Cancers，Gastric、Gastric Cancers、Stomach Cancer、Cancer，Stomach、Cancers，Stomach、Cancer of the Stomach、Gastric Cancer，Familial Diffuse、Cancer-related fatigue、Cancer-induced fatigue、Oncogenic fatigue、Cancer fatigue、Cancerous fatigue。采用主題詞與自由詞結合的方式，檢索時間為建庫至2021 年5 月。

1.4 文獻篩選及資料提取 根據納入和排除標準，由2位研究員獨立進行文獻篩選及數據提取，完成后雙方進行交叉核對，若2 位研究員出現分歧，則與第3 方研究員進行討論解決。需從文獻中提取以下內容：研究特征（第一作者，發表年份）、隨機方式、入組病例數、治療組及對照組中男女比例、治療組與對照組患者年齡、病理類型、分期、干預措施、治療療程、結局指標。

1.5 納入文獻的質量評價 由2 名研究員依照Cochrane5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具，對納入的文獻從以下7 個方面進行質量評價，其內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者實施盲法、研究結果盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。

1.6 統計學分析 運用RevMan5.4.1 軟件對納入的研究進行Meta 分析。對于連續性變量采用平均差（mean difference，MD）或標準化平均差（standardised mean difference，SMD）及其95%可信區間（confidence interval，CI）分析，對于多分類變量將其轉化為二分類變量后采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI分析，對于僅報告亞組數據的研究，運用亞組合并公式[5]將其合并后再進行分析。異質性檢驗采用Chi2檢驗（檢驗水準為α=0.1）結合I2定量判斷研究間異質性的大小，若P＞0.1 且I2≤50%時，認為無統計學異質性，采用固定效應模型分析；若P≤0.1 且I2＞50%，則認為存在統計學異質性，采用隨機效應模型。Meta 分析的水準設為α=0.05。對其異質性來源采用亞組分析進行探究或只進行描述性分析。敏感性分析：排除具有高偏倚風險的研究后再次進行Meta 分析，以保證本研究的穩定性。發表偏倚：當研究結果所納入的研究≥10 個時，采用漏斗圖評估其發表偏倚[6]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初檢獲得相關文獻547 篇，其中中文490 篇，英文57 篇。經逐層篩選后共納入12[7-18]篇中文文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共納入12 個研究，總樣本量為977 例，其中治療組498 例，對照組479 例，見表1。

表1 納入文獻基本特征

表1（續）

2.3 研究質量評價 納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 研究質量評價

2.4 Meta 分析結果 納入研究主要涉及癌因性疲乏評價、KPS、QLQ-C30、中醫證候評分、免疫指標等指標，Meta 分析結果見表2。

表2 Meta 分析結果匯總表

2.4.1 癌因性疲乏評價 在8 個研究[7-9，11-13，15，17]使用Piper 疲乏量表及Piper 疲乏修訂量表，其中有4 個研究[7-9，11]使用RPFS 積分，4 個研究[12，13，15，17]采用PFS積分；采用PFS 積分的研究中1 個研究[17]采用疲乏程度來評價患者疲乏情況。以MD 為合并效應量，Meta分析結果提示中藥可以降低患者RPFS 積分。其中3個研究[7-8，11]報告了3 個子量表的積分，將其分別進行分析，結果顯示中藥對感覺疲乏、行為疲乏、情感疲乏、認知與情緒疲乏4 個方面的RPFS 積分均有降低作用。此結果與總積分分析結果一致。有3 個以PFS積分為結果的研究[12，13，15]，以MD 為合并效應量將其合并，結果示中藥可降低患者PFS 積分。

2.4.2 KPS 納入的研究中共有4 個研究[8，9，11，14]報告了患者的KPS，然有1 個研究[14]未報告具體評分故將其排除在外，以MD 為效應量將剩余3 個研究[8，9，11]合并分析，結果示中藥可改善癌因性疲乏患者的體力功能狀態。

2.4.3 QLQ-C30 納入的研究中共有7 個研究[7，8，11-15]報告了QLQ-C30 的結果，取其中報告總體生活質量具體數據的5[8，12-15]個研究進行Meta 分析，結果提示中藥可提高癌因性疲乏患者的總體生活質量。異質性檢驗以治療療程進行亞組分析，結果顯示2 個治療療程為6 周的研究間無明顯異質性，提示其異質性可能來源于治療療程長短的不同，但其合并結果與總體結果相反，無明顯統計學意義，因本研究樣本量較少，故需提高樣本量，進一步進行驗證。

2.4.4 中醫證候評分 納入的研究中有4 個研究[8，11，12，14]使用了中醫證候評分，2 個研究[11，14]為連續性變量，2個研究[8，12]為二分類變量，將其分別進行研究。以RR為效應量合并2 個二分類變量研究，結果提示中藥對癌因性疲乏患者的中醫證候癥狀療效無改善。以MD為效應量合并2 個連續性變量研究，結果提示中藥對癌因性疲乏患者的中醫證候癥狀評分有改善。兩組不同資料類型的研究結果不一致，可能由于樣本量不足引起，因此需加大樣本量進一步研究。

2.4.5 免疫指標 納入的研究中有5 個研究[8，12，13，16，18]報告了免疫指標，以SMD為合并效應量，合并報告CD3+的5 個研究，結果提示中藥可提高癌因性疲乏患者血清中CD3+的水平。合并報告CD4+的5 個研究，結果提示中藥可提高癌因性疲乏患者血清中CD4+的水平。合并報告CD8+的4 個研究[8，12，13，18]，結果提示中藥對癌因性疲乏患者血清中CD8+的水平無明顯提高。合并報告CD4+/CD8+的2 個研究[12，18]，結果提示中藥可提高癌因性疲乏患者血清中CD4+/CD8+的水平。異質性分析對于CD3+組合并后產生的較大異質性，在對納入研究的特征進行回顧及再次Meta 分析后發現年齡、化療方案、治療療程均非異質性的來源，故僅進行描述性分析。對CD4+組合并后產生的較大異質性，在排除1 個研究[12]后，發現Meta 分析無明顯異質性（P=0.55，I2=0），此研究可能為Meta 分析異質性的來源。

2.5 不良反應及療效 納入的12 個研究均未報告任何不良反應。納入的12 個研究均提供了具體中藥成分，從使用頻率進行分析，其中黃芪的使用頻率最高，有11 個研究（91.67%），其余使用頻率較高者依次為當歸，7 個研究（58.33%），黨參、白術、茯苓、甘草各6 個研究（50.00%）。

2.6 敏感性分析 在排除偏移風險較大的研究后，Meta 分析結果不改變。

2.7 發表偏倚 因本文的Meta 分析所納入的研究均小于10 個，故不進行發表偏倚的研究。

3 討論

癌因性疲乏的機制目前尚不明確，可能與血清素（5-HT）調節異常、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能障礙、晝夜節律紊亂、肌肉代謝/ATP 調節異常、迷走神經傳入神經激活和細胞因子調節異常有關[4]。目前現代醫學治療癌因性疲乏的藥物包括促紅細胞素（EPO）、精神興奮劑、皮質類固醇激素等，但這些藥物或因嚴重的不良反應，或因僅限短期使用，而在臨床中無法廣泛應用[19]。由此中藥較小的不良反應及可長期使用使其成為治療癌因性疲乏的重要手段之一。

中醫多認為癌因性疲乏屬于“虛勞”的范疇，其多是因臟腑虧損，氣血陰陽虛衰，久虛不復而成勞，病位以肝、脾、腎為主。胃癌患者胃的受納、腐熟，以及脾的運化、升清功能失常，腫瘤耗傷氣血津液，手術、放化療等治療手段損傷機體正氣皆是導致胃癌患者疲乏的原因。脾胃為后天之本，使用健脾益氣補血之中藥使脾胃得運則氣血生化有源，且可將氣血津液布散至全身而濡養臟腑、經絡、四肢及肌肉毛發，機體得充則精神自來。現代研究表明[20]，健脾益氣補血之中藥可以改善疲乏癥狀，如黃芪多糖可以降低小鼠體內丙二醛的水平，增強機體新陳代謝，清除機體多余自由基，從而加強小鼠耐力，改善小鼠疲乏癥狀。人參總皂苷可以提高機體血紅蛋白水平，增強肌肉的吸氧能力以及改善肌肉中的線粒體代謝，從而改善疲乏[21]。當歸多糖可以降低疲乏小鼠體內血清尿素氮的含量，提高肝糖原和肌糖原含量，以此達到抗疲乏的效果[22]。本篇Meta 分析納入了12 個研究，共977 個病例。從5 個結局指標評價了中藥治療胃癌患者癌因性疲乏的臨床療效。結果顯示，與對照組相比，聯合使用中藥后，能降低患者的PFS 評分、RPFS 評分，提高患者的KPS 評分、QLQ-C30 評分，以及患者血清中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平。但對于患者血清中CD8+的水平無明顯提高，對于中醫證候評分的二分類變量研究和連續性變量研究出現了相反的結果，因此中藥是否可以提高胃癌患者中醫證候評分還需進一步研究。納入的12 個研究均提供了具體中藥成分，從使用頻率進行分析，其中黃芪的使用頻率最高，有11 個研究（91.67%），其余使用頻率較高者依次為當歸，7 個研究（58.33%），黨參、白術、茯苓、甘草各6 個研究（50.00%），提示健脾益氣補血之藥在治療胃癌患者癌因性疲乏方面具有一定的療效。此治法與癌因性疲乏的病機相符。

本研究的局限性：①納入的RCT 研究數量較少，且所有RCT 研究的質量有待提高；②各研究對癌因性疲乏的評價量表不一致，導致部分結局指標納入的RCT 研究較少；③無法進行發表偏倚的評價；④進行分析的RCT 研究多為中藥聯合化療與單純化療或中藥聯合放化療與放化療之間的比較，僅有1 個研究[18]報道了中藥可改善不處于放化療期間的胃癌患者癌因性疲乏的程度；⑤存在亞組與總體分析結果不一致的情況。

綜上所述，中藥對胃癌患者癌因性疲乏有一定的改善作用，特別是健脾益氣補血類中藥，但需要開展更多大樣本、設計嚴謹的高質量臨床研究，以獲得更可靠的研究數據，使其更好的指導臨床。