芪藶強心膠囊治療心腎綜合征Ⅱ型的系統評價及Meta分析

張晶晶，李濤，劉譽華，代德明，鐘黎

（1.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴州貴陽 550001；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州貴陽 550001；3.西藏昌都軍分區，西藏昌都 854000）

心腎綜合征（CRS）是指由心或腎中任意一器官的急、慢性病變而引起的另一器官的急、慢性病變的臨床綜合征。心腎綜合征分為5型，其中以Ⅱ型最常見，約占心腎綜合征的35%，主要是指慢性心力衰竭造成的慢性腎功能損傷[1]。在我國老年人群中慢性心力衰竭（CHF）患病率已達到10%以上，而30%CHF患者合并腎功能不全[2]。嚴重的腎功能衰竭是心血管不良結局的獨立危險因素[3]。目前治療心腎綜合征主要通過綜合管理的方法，包括風險因素管理控制、生活方式改善和基礎疾病的治療等，臨床具體方法有強心、利尿、擴血管、抑制心室重塑及采用腦利鈉肽、促紅細胞生成素（EPO）、血液凈化等。

中醫根據心腎綜合征的臨床表現，多從“心悸”“水腫”“喘證”“癃閉”等論治。中醫認為，采用心腎相交理論可闡述心腎綜合征的病因病機。心腎陰陽制約失衡，出現心腎功能失調，心腎陽虛，氣血瘀滯，水液代謝失調，水失所主，以至水氣凌心，治療以益氣溫陽、活血通絡、利水消腫為法。吳以嶺院士研制的芪藶強心膠囊，以絡病理論為基礎，具有溫腎益氣通陽、活血化瘀瀉濁的功效，臨床可用于治療冠心病、高血壓病所致的輕、中度充血性心力衰竭且辨證屬陽氣虛乏、絡瘀水停者。該膠囊可有效緩解患者胸悶、氣喘、水腫、少尿等癥狀，改善心腎綜合征患者的心腎功能，提高患者生活質量，尤其適用于水腫較明顯的患者，但對于少數水腫不明顯，特別是干瘦型心腎綜合征者效果欠佳[4]。本研究采用Meta分析法評價芪藶強心膠囊治療心腎綜合征Ⅱ型的療效，以期為其臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準納入的文獻符合以下標準：①文獻類型為臨床隨機對照試驗，包括采用盲法與非盲法的文獻。②診斷標準：納入文獻的患者符合《中國心力衰竭診斷及指南2018》[5]中慢性心力衰竭的相關診斷標準，患者心功能按美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級評為Ⅱ～Ⅳ級[6]；符合心腎綜合征Ⅱ型診斷標準，為慢性心功能異常導致的腎臟損害或（和）功能異常。③干預措施：對照組采用常規西醫治療，以臥床休息及控制飲食為主，同時采取常規藥物治療以強心、擴張血管、調節血脂、利尿、預防感染、降血糖、降血壓等。用藥如下：硝普鈉（廣東宏遠集團藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20064559）以10～100μg/min維持靜脈滴注；口服鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20030514）10 mg，每日1次；口服纈沙坦片（北京諾華制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20040217）80 mg，每日1次；口服地高辛片（賽諾菲安萬特制藥有限公司；批準文號：國藥準字H33021738）0.25 mg，每日1次；口服酒石酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司；批準文號：國藥準字J20050061）47.5 mg，每日1次；泵入呋塞米注射液（天津金耀氨基酸有限公司生產；批準文號：國藥準字H12020527）5～10 mg/h；鹽酸多巴胺注射液（上海禾豐制藥有限公司；批準文號：國藥準字H31021174）1～3μg/（kg·min）持續泵入；口服阿托伐他汀鈣片（美國輝瑞制藥有限公司生產；批準文號：國藥準字H20051408），每晚20 mg。治療組在上述常規西醫治療基礎上加用芪藶強心膠囊（石家莊以嶺藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字Z20040141），0.3 g/粒，3次/d，3～4粒/次。④結局指標：以總有效率為主要結局指標。療效的評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中關于慢性心力衰竭和慢性腎功能衰竭的療效評定標準。顯效：治療后臨床癥狀明顯改善，心功能改善2級或2級以上；血肌酐降低≥20%。有效：癥狀有所改善，心功能改善1級；10%≤血肌酐降低＜20%。無效：臨床癥狀無明顯改善，甚至出現加重，心功能無明顯改善，或者病情加重，血肌酐的下降幅度＜10%或者增加。顯效與有效之和為總有效。次要結局指標包括心臟射血分數、左室舒張末期內徑、腦鈉肽（BNP）、肌酐。

排除以下文獻：①患者的年齡≤37歲或≥99歲，或患者為妊娠或哺乳期婦女；②患者診斷為急性心腎綜合征、慢性腎病綜合征、繼發性心腎綜合征；③數據不全的文獻；④治療組采用除芪藶強心膠囊以外的其他中藥治療。

1.2 文獻檢索策略檢索Central、Embase、PubMed、中國知網（CNKI）數據庫、維普科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和萬方數據庫（Wanfang Data）各數據庫自創建以來至2021年1月有關芪藶強心膠囊聯合常規西醫療法治療心腎綜合征Ⅱ型的臨床隨機對照試驗，不設語言限制。中文檢索詞為：芪藶強心膠囊，心腎綜合征Ⅱ型。英文檢索詞為：QiliqiangxinCapsule，Qi Li QiangxinCapsule，Cardiorenal syndrome typeⅡ。

1.3 文獻篩選與數據提取由兩位研究者獨立進行文獻的檢索和篩選。若文獻的檢索和篩選過程中存在分歧，則通過與第三位研究者討論進行解決。提取的信息包括作者、研究人群和參與者的人口統計特征和基線特征，干預措施和結局指標等。缺失的數據通過聯系主要作者，由作者提供。

1.4 文獻質量評價納入的隨機對照試驗的質量按照Cochrane手冊提供的方法進行評估，質量評價包括隨機序列產生、分配隱藏、參與者和人員設盲、結果評估設盲、結果數據不完整、選擇性報告和其他偏倚。

1.5 統計分析數據均采用Review Manager（RevMan）5.3軟件進行Meta分析。觀察指標中的連續性變量采用均數差（MD）、計數資料采用比值比（OR）及兩者相對應的95%置信區間（CI）表示。各研究結果的異質性判斷方法如下：當P≤0.1，I2＞50%時提示存在顯著的異質性，采用隨機效應模型；否則，采用固定效應模型。采用漏斗圖檢測發表偏倚，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果初步篩選共得到31項研究，去除16篇重復的文獻后，再通過閱讀標題和摘要剔除不符合納入標準的文獻，最終納入8項研究[1，4，7-12]。芪藶強心膠囊治療心腎綜合征Ⅱ型的文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征Ⅱ型的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價共納入639例腎病綜合征患者，其中治療組320例，對照組319例。納入文獻的治療組的干預措施為芪藶強心膠囊聯合常規西醫治療，對照組采用常規西醫治療。納入研究的基本特征見表1。納入的8篇文獻都提及“隨機”，所有文獻均未提及盲法。納入研究的方法學質量評價結果見圖2、圖3。

圖2 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻的總體質量評價Figure 2 Overall quality assessment of all of the included studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

圖3 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻的質量評價Figure 3 Quality assessment of each of the included studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

表1 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻的基本特征Table 1 General data of the included trials of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome （±s）

表1 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻的基本特征Table 1 General data of the included trials of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome （±s）

T：治療組；C：對照組。①：臨床有效率；②：心臟射血分數；③：左室舒張末期內徑；④：BNP；⑤：肌酐

納入研究劉靜2017[1]盧金萍2013[4]例數（T/C）/例98（49/49）76（38/38）療程12周12周結局指標②③④⑤①②③④⑤劉寶蘭2019[7]100（50/50）12周①②③④⑤陳麗萍2011[8]50（25/25）20 d ①②④⑤李小軍2018[9]邵偉華2020[10]64（32/32）78（39/39）14 d 12周①②④①②④王君2021[11]100（50/50）2個月②④⑤高登2017[12]73（37/36）年齡（T/C）/歲未提及（63.85±9.17）/（64.26±9.25）（62.34±8.76）/（62.48±8.63）（56.1±4.4）/（55.3±3.7）未提及（73.87±9.98）/（72.32±12.62）（63.85±9.17）/（64.26±9.25）（70.8±16.4）/（71.2±15.8）12周①②④⑤

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率6篇[4，7，8-10，12]文獻報告了有效率。異質性分析結果為P=0.93，I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.38，95%CI（1.85，6.17），P＜0.000 1]，見圖4。

圖4 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻的總有效率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of meta-analysis result for the total effective rate in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.2 心臟射血分數納入的8篇[1，4，7-12]文獻均報告了心臟射血分數。異質性分析結果為P=0.000 7，I2=72%，故采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示治療組心臟射血分數高于對照組，兩組差異有統計學意義[MD=5.39，95%CI（3.81，6.97），P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻對心臟射血分數影響的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of meta-analysis result for cardiac ejection fraction in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.3 左室舒張末期內徑3篇[1，4，7]文獻報告了左室舒張末期內徑比較。異質性分析結果為P=0.95，I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示兩組室舒張末期內徑比較差異無統計學意義[MD=-0.40，95%CI（-0.95，0.16），P=0.16]，見圖6。

圖6 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻對左室舒張末期內徑影響的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of meta-analysis result for left ventricular end-diastolic diameter in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.4 BNP納入的8篇[1，4，7-12]文獻均報告了BNP。異質性分析結果為P＜0.000 01，I2=100%，故采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示兩組BNP比較差異無統計學意義[MD=-346.18，95%CI（-775.76，83.39），P=0.11]，見圖7。

圖7 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻對腦鈉肽（BNP）影響的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of meta-analysis result for brain natriuretic peptide（BNP）in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.5 肌酐6篇[1，4，7-8，11，12]文獻報告了肌酐比較。異質性分析結果為P＜0.01，I2=90%，故采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示治療組肌酐低于對照組，差異有統計學意義[MD=-15.57，95%CI（-23.39，-7.75），P＜0.000 1]，見圖8。

圖8 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻對血清肌酐影響的Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of meta-analysis result for serum creatinine in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.6 發表偏倚本研究對臨床療效（總有效率）、心臟射血分數、肌酐進行漏斗圖分析，判斷有無發表偏倚。由圖9可知，等效線兩側的散點分布欠對稱，提示可能存在發表偏倚。

圖9 芪藶強心膠囊治療心腎綜合征文獻的發表偏倚分析Figure 9 Forest plot of publication bias in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.7 不良反應納入研究中有2篇[7，11]文獻對藥物的不良反應進行了報告，其中1篇[7]文獻中的對照組出現頭痛2例，惡心3例，心跳加速2例，低血壓3例；治療組出現頭痛3例，惡心2例，心跳加速3例，低血壓3例。另外1篇[11]文獻中的對照組出現頭痛2例，疲乏3例，低血壓2例；治療組出現頭痛1例，疲乏1例，心悸1例，低血壓2例。其余研究均未提及不良反應。

3 討論

芪藶強心膠囊以中醫絡病學說為指導，由附子、人參、黃芪、葶藶子、澤瀉、丹參、紅花、桂枝、玉竹、陳皮、香加皮（北五加皮）組成。附子、人參、黃芪益氣健脾，溫補腎陽；葶藶子、澤瀉、香加皮通利上下，利水祛濕；丹參、紅花活血祛瘀；桂枝溫中助陽，陳皮理氣祛痰，玉竹養陰潤燥。以上藥物合用，共奏益氣溫陽、瀉濁化飲祛瘀之效，改善心腎功能。芪藶強心膠囊目前已納入《中國心力衰竭診斷及指南2018》，用于治療慢性心力衰竭[5]，可以改善心衰患者的氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），改善美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級以及心血管復合終點事件。

本Meta分析結果表明，在常規西醫治療的同時加用芪藶強心膠囊，可有效緩解治療組患者的臨床癥狀，提高心臟射血分數，降低血清肌酐。心腎綜合征發生機制與交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活、氧化應激反應增強、炎癥反應激活、貧血以及腹內壓和中心靜脈壓增高有關。腎臟、血管、心臟局部均存在RAAS系統。心力衰竭患者的RAAS系統活性增強，可促進醛固酮分泌，導致水鈉潴留，增加心臟后負荷，使心力衰竭進一步惡化。RAAS過度激活，亦可導致腎臟血管收縮，引起腎臟灌注不足，從而影響腎功能。研究[13]顯示，芪藶強心膠囊有類似血管緊張素轉化酶抑制劑作用，可改善心臟功能。另有研究[14-15]表明，芪藶強心膠囊可通過抑制心臟局部RAAS系統的過度激活，從而抑制心肌細胞凋亡以治療慢性心功能不全。水鈉潴留可增加心臟后負荷，使尿量減少，加重心力衰竭。水通道蛋白2（AQP-2）調節機體水平衡，是調節心衰水代謝的重要蛋白。研究[16]顯示，芪藶強心膠囊可以通過抑制腎臟AQP-2的表達，增加慢性心力衰竭大鼠的尿量，改善心臟功能。血管加壓素（AVP）可促進腎臟集合管對水的重吸收，芪藶強心膠囊具有降低血漿AVP水平的作用，從而增加尿量，改善心臟功能[17]。

心力衰竭時腎臟血流量減少，腎臟灌注不足，氧化應激反應增強，炎癥介質分泌增多，從而進一步加重心腎功能損害。研究[18]顯示，芪藶強心膠囊可降低血清及心肌細胞局部炎性因子，抑制心肌細胞凋亡，減少心肌纖維化及抑制心室重塑，發揮抗心衰作用。另有研究[1，19]表明，芪藶強心膠囊可增加內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的表達，降低內皮素1（ET-1）水平，保護心肌內皮細胞，從而減輕心腎臟器的炎性損害。

綜上，芪藶強心膠囊聯合常規西醫治療心腎綜合征患者在提高臨床總有效率與心臟射血分數，以及降低血清肌酐水平方面優于單純的常規西醫治療。但本研究仍存在以下局限性：①研究數量不多，質量尚低，缺少外文文獻支持；②研究均未提及盲法及發表偏倚；③較少涉及藥物安全性報道；④研究過程中存在基礎使用藥物不同，且芪藶強心膠囊藥物劑量及治療時間不完全相同；⑤患者的中醫辨證、兼證不同。鑒于納入研究質量低下，本研究結果有待更多設計嚴謹的多中心、大樣本的高質量臨床隨機對照試驗加以驗證。