右美托咪定對老年人心血管保護作用研究進展

陳靜，李靜宇

天津市寶坻區人民醫院麻醉科，天津 301800

隨著我國人口老齡化程度加深，老年群體數量逐漸增加，而該群體隨年齡增加，機體素質下降，心血管疾病發生率增高，且手術耐受度差，故對患有心血管疾病的老年患者需選擇一種安全且有效的鎮痛方式［1］。右美托咪定（DEX）為一種高效且具有高選擇性的α-2腎上腺素受體抑制劑，其具備鎮靜、鎮痛及抑制交感神經活性等作用，常用于術前緩解焦慮及術后鎮靜及鎮痛［2-4］。DEX對患者呼吸抑制作用較輕，在圍手術期使用，患者可從睡眠狀態輕松過渡到清醒狀態，利于喚醒患者，并有利于降低老年患者發生不耐受風險，對老年患者術后恢復有所幫助［5-6］。同時，DEX已被美國食品及藥物管理局批準可用于重癥監護病房中初始插管或機械通氣的成年患者，予以短期鎮靜作用（≤24 h）［7］。但DEX使用量需著重關注，在臨床上大量使用DEX可能導致患者出現低血壓及心動過緩等不利影響。本文就DEX藥理學特性、對老年群體心血管保護作用及其臨床應用進行綜述。

1 DEX藥理學特性及藥代動力學

DEX為一種高度親脂性化合物，其可與α-2腎上腺素受體高度結合，并可抑制腺苷環化酶生成，從而促使去甲狀腺能神經元超極化，該類負向反饋將造成機體交感神經反應減弱，進而起到鎮靜等作用，同時其亦具備收縮血管作用，可促使患者血壓短暫性升高［8］。

DEX除靜脈注射給藥方式外，亦可通過鼻內或口服方式給藥，利于對無法進行靜脈注射的老年患者給藥［8］。DEX經靜脈給藥后可在機體快速擴散分布，其分布半衰期為6 min，終末半衰期為2 h，在機體起效時間為5～10 min，并且其藥效在15～30 min內可到達峰值；采用鼻內給藥方式，相較于靜脈給藥，其起效時間及藥效到達峰值時間較長，其起效時間通常在45 min之內，其藥效則在90～100 min之間到達峰值［9］。另一方面，有研究顯示在血漿中，近94% DEX會與α-1-糖蛋白及白蛋白相結合［10］。同時DEX可在機體中快速分布擴散，但其分布容積及清除率受患者心輸出量、血漿蛋白結合、肝臟代謝及白蛋白水平等因素影響［10-13］。故對于機體內白蛋白含量較低患者，應合理控制DEX用量。DEX主要由機體肝臟代謝，并經腎臟及消化道排泄［14］。有研究表明，經心臟手術治療后，DEX清除率將減少27%［15］。

2 DEX對老年群體心血管保護作用

鎮靜管理是心臟術后管理的重要組成，對患者預后有較大影響［16］。多項研究結果表明，對行心臟手術患者給予DEX治療，可降低患者術后并發癥發生概率［17-19］。

2.1 抗心律失常作用老年患者經心臟手術后易發生心律失常。心律失常為心血管疾病中常見病癥，其發生率高，且治療難度大，并會增加患者死亡風險［20］。研究表明，DEX可對心臟手術圍術期患者的快速心律失常進行有效預防［19］。通常認為，DEX是通過激活神經中樞系統表達及α-2腎上腺素受體，并增強迷走神經活動，從而達到對兒茶酚胺的負反饋調節，進而實現抗心律失常作用［21］。老年患者經心臟手術后，易發生交界性的異位性心動過速，同時亦會引發心房纖顫等并發癥。而采用DEX輔助用藥，依托其抗交感神經特性，可降低老年患者心動過速等風險。另外，DEX具備對心血管負性肌力及負性傳導作用，可減慢心室率，故有利于降低老年患者因手術刺激而造成心臟室性或室上性心動過速的發生率［3］。

但關于DEX抗心律失常的作用機制仍存有較多假說。有研究表明，DEX可對心肌細胞起到直接抑制作用，通過減弱小鼠心室細胞Ca離子通道電流，從而實現開放Ca離子通道效果，進而降低細胞放電率，并延長心肌細胞復極，起到抗心律失常作用，并且DEX可對心肌細胞起直接抑制作用，可降低自發動作電位頻率，并降低心肌細胞Na離子及Ca離子通道電流，從而達到抗心律失常作用［22-23］。目前對于DEX抗心律失常機制的認知尚未完全統一，但該類研究均為其機制研究提供方向與思路。

2.2 抗炎作用老年患者自身各項生理機能隨年齡增加而逐漸衰減，這將造成患者疾病治療進程緩慢。炎癥反應為心肌細胞受損的重要原因，不僅會加重心肌缺血再灌注危害，也是造成老年患者病死率及并發癥發生率較高的原因。

DEX可以抑制NLRP3（一種炎性小體）活化途徑以降低機體炎癥反應。有研究經動物實驗發現，DEX可降低小鼠機體內白細胞介素-6及腫瘤壞死因子等多種炎性因子水平，這可避免在發生心肌缺血再灌注時，因大量高水平炎性因子存在及浸潤，而加重對心肌再次損傷［24］。此外，DEX亦可通過增加機體超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性，并對核因子-κB活化進行抑制等方式，達到降低促炎因子釋放的作用，以減輕中樞神經受損的程度［3，25］。另有研究表明，DEX可通過降低腦內促炎因子釋放，以達到保護中樞神經作用，并且亦可減弱中性粒細胞呼吸爆發作用，從而抑制鈣離子信號傳導及促炎因子表達，還可降低患者機體內肌酸激酶及乳酸脫氫酶等心肌標志物水平，并增強白細胞介素-10等具備抗炎作用介質的表達，以達到抗炎作用［26-27］。故DEX可通過多種抗炎作用以發揮保護心肌作用。

此外，經心臟手術所造成創傷及缺血再灌注等損傷均可誘發患者機體發生炎癥反應，從而造成機體釋放大量炎癥介質，進而引起患者多組織器官功能障礙。有研究表明，在心血管術中采用DEX輔助麻醉，可降低血漿中腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6等促炎因子的水平，有利于減輕術后炎癥反應［28］。故在心臟手術中采用DEX輔助麻醉，有利于降低患者機體炎性介質釋放，從而達到降低炎癥反應的作用，利于患者術后恢復。

2.3 預防心肌缺血再灌注作用心肌缺血再灌注可加劇心肌損傷程度，并可導致患者心臟結構及形態等方面發生變化，其中包含離子穩定態受損、氧化應激、細胞凋亡及線粒體功能障礙等，將導致患者易發生多種并發癥［29-30］。尤其是在老年群體中，因其機體素質隨年齡降低，導致心臟復跳困難、心力衰竭及心律失常等并發癥發生率較高，嚴重威脅患者生命安全。

老年患者心肌缺血再灌注后，心肌細胞線粒體更易受損，造成線粒體功能失調，這將引發患者心臟組織內出現大量氧自由基，從而發生“鈣超載”現象，進而造成氧化應激損傷［31］。采用DEX進行治療，可起到預防心肌缺血再灌注作用，有利于患者預后。有研究指出，DEX可通過激活JAK2/STAT3信號通路，從而降低機體氧化應激及細胞凋亡水平，進而起到預防心肌缺血再灌注效果［32］。JAK2/STAT3信號通路涉及機體內細胞凋亡、炎癥及氧化應激等多個過程，當該信號通路被激活，則JAK2優先被活化，隨后STAT3被磷酸化，將細胞外信息傳遞至細胞核，并參與調控靶基因表達，從而發揮抗細胞凋亡基因表達作用，并抑制氧化應激進程，以降低活性氧積累，進而達到對心臟的保護效果［32-33］。另有研究表明，DEX可改善缺血心肌無復流區域大小，從而對發生缺血再灌注損傷后的心肌起到保護作用［34］。

此外，心肌缺血再灌注主要涉及炎癥反應，其中NLRP3炎性體在其過程中起到重要作用，當NLRP3在機體內形成并被激活，則將進一步對心肌造成損傷。而DEX具有較強抗炎效果，有研究經體外實驗，建造缺氧/復氧的心肌細胞缺血再灌注模型，發現采用DEX具備抑制缺氧/復氧過程中誘導的NLRP3活化效果，從而減輕炎癥反應，以達到減輕心肌缺血再灌注效果［35］。

2.4 改善血流動力學作用老年患者心功能不全則可影響心臟工作效率，從而可表現為舒張及收縮功能異常，將增加手術圍術期發生低血壓及心動過速等風險，更甚者將出現心臟驟停等狀況，對患者生命安全造成嚴重威脅［36］。另外，經麻醉及手術時，可刺激交感神經興奮，從而易促使機體發生高血壓，隨后由高血壓引起的低血壓將對患者預后造成不良影響，其中包含心律不齊及心肌耗氧增加等［3］。而老年患者對手術及麻醉耐受度較低，故在圍術期時，老年患者血流動力學將有可能大幅度波動，從而增加麻醉管理難度及風險。

采用DEX作為麻醉佐劑，可鈍化手術時引起的血流動力學異常狀態，從而有效控制患者血壓及心律［37］。此外，使用DEX不僅可降低因麻醉及手術等原因造成的血壓波動，亦可降低ICU時期患者血壓及心律波動水平［3，8］。相關報道指出，DEX減緩患者血壓波動的機制主要是通過減少血流動力學波動，并減少術中阿片類麻醉藥使用量，從而達到抑制心血管擴張等效果，進而改善患者心血管血流動力學［3，38］。

2.5 鎮痛鎮靜作用有研究表明，DEX具有一定的鎮痛作用，且采用DEX進行輔助麻醉，可降低患者50%以上的阿片類藥物需求量，同時不僅不會引起患者發生呼吸抑制，且其與阿片類藥物聯合使用相較于單一使用阿片類藥物，具備更有效的鎮痛效果，亦能降低患者發生惡心及嘔吐等并發癥發生風險［39］。亦有研究表明，DEX聯合氫嗎啡酮用于老年患者術后鎮痛可有效降低患者術后譫妄發生率，同時具備較好的鎮痛效果［40］。

DEX的鎮靜作用類似于自然睡眠過程，從而具備易喚醒這一特點，該特點可確保患者從睡眠狀態輕松過渡到清醒狀態，利于喚醒患者。并且有研究表明，DEX可廣泛作用于患者大腦各項區域，并通過α2-受體介導鎮靜與催眠作用［41］。

2.6 其他作用在心臟手術過程中，手術刺激及患者機體暴露于外界，將激活巨噬細胞及補體，并誘發患者發生交感神經過度興奮及應激反應，造成患者心肌耗氧量加大，破壞耗氧及供氧平衡，進而加重患者心肌缺血等癥狀，危及患者生命。而在術中使用DEX，可抑制交感神經過度興奮及應激反應，從而有利于降低患者心肌耗氧量，對維持耗氧及供氧平衡有所幫助。另外，DEX抑制交感神經過度興奮及應激反應后，可有效降低患者心律，從而可增加冠狀動脈血流灌注，利于改善患者心肌缺血現象。并且有研究表明，在術中使用DEX，可調節跨壁血流分布，以保證心外膜血流向心內膜區域流動，從而確保心內膜心肌供血［42］。

3 總結

綜上所述，DEX具備抗心律失常、預防心肌缺血再灌注、抗炎及改善血流動力學等作用，并且其鎮靜及鎮痛等效果應用廣泛，對老年群體心血管保護作用明顯。雖使用DEX存在部分不利影響，但可根據患者實際情況控制DEX使用量，以減少負面效果。

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作者貢獻聲明陳靜：負責文章構思設計、論文撰寫及文獻整理；李靜宇：負責文章質量控制及審校