沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數降低的心力衰竭療效與安全性的Meta分析

張婷婷，李婧，馬蘭虎

1靜寧縣人民醫院普內科，甘肅平涼 744000；2西寧市第一人民醫院，青海西寧 810000；3蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000

心力衰竭（HF）是一種不同病因導致的臨床綜 合征，是各種心臟疾病的終末階段。根據左心室射血分數（LVEF）可以分為射血分數降低的HF（HFrEF）、射血分數保留的HF和射血分數中間值的HF［1］。我國最新的流行病學調查顯示，在成年人群中HF的發病率為1.3%，約1 370萬患者，患病率在15年間增加了44%［2］。HFrEF在HF中最常見，發病率為0.7%。病死率高、住院率高、嚴重影響患者生活質量是HFrEF當前最主要的問題。以前治療HF的“金三角”藥物為阻斷RAS的藥物、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑，三者降低心血管死亡的貢獻大致相仿，各占1/3。但血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）在臨床應用過程中，收縮性HF患者發生腎損傷、低血壓和血管性水腫的發生率居高不下。越來越多的證據顯示，盡管針對HF異常激活的神經體液機制進行了積極治療，但HF的發病率和病死率仍較高。因此為提高HF患者的生存質量，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）成為治療HF的新型藥物，其中主要代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦是抑制腦啡肽酶和血管緊張素（AT）Ⅱ受體的雙重抑制劑，其結構穩定，成分占比恒定，兩者的協同作用賦予了ARNI的獨特優勢［4-5］。ARNI獨特的雙通道作用機制在抑制RAAS系統的同時增強利鈉肽系統，不僅能夠有效舒張血管降低血壓，更能保護心腎功能，起到充分降低整個心血管事件鏈風險的作用。與ACEI或ARB相比，ARNI在HF患者中具有優越性，但仍缺乏ARNI在HF患者中比ACEI/ARB更具療效與安全性的循證學證據。故本文運用系統評價方法，分析沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF患者中的療效及安全性，為臨床提供更多循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：①明確診斷為HFrEF（LVEF＜40%）；②實驗組使用沙庫巴曲纈沙坦藥物治療，對照組使用ACEI/ARB藥物治療；③隨機對照研究（RCT）。排除標準：①重復的試驗研究及數據重疊、反復發表的文獻；②無法提取資料或資料不全的文獻；③綜述、病例報道、會議等類型的文獻。

1.2 文獻檢索檢索時間從建庫至2021年10月1日。兩位研究者分別搜索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Sinence、CNKI、維普、萬方等數據庫。英文檢索詞：“sacubitril-valsartan”“LCZ696”“ACEI/ARB”“HFrEF”。中文檢索詞：沙庫巴曲纈沙坦、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、HFrEF、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑。

1.3 數據提取兩位研究者獨立提取數據并進行相互檢查，從中提取以下數據：研究基本特征（作者、發表年份、研究設計類型），患者特征（樣本量、性別、年齡、病史），干預和對照治療方法，主要結局（HF住院風險、心血管疾病病死率）和全因病死率，不良事件（低血壓、高鉀血癥、腎損傷、血管性水腫）。

1.4 偏倚風險評價納入文獻質量采用Cochrane的隨機試驗偏倚風險評估工具，按照在隨機分配方法、盲法實施、選擇偏倚、數據完整性、其他偏移等評價結果產生偏倚的可能性，將納入研究文獻偏倚風險分為“低風險”“高風險”或“不清楚”。

1.5 統計學分析應用Review Manager5.3.3軟件進行Meta分析。二分類變量（計數資料）采用相對危險度（RR）作為效應量，各效應量均采用95%CI表示。若P＞0.1，I2＜50%，則證明各組研究之間無異質性，采用固定效應模型分析；反之采用隨機效應模型。若P＜0.1，I2≥50%，則證明各組研究之間存在異質性，通過依次刪除每個研究并重新分析所有剩余研究的數據集進一步進行敏感性分析。使用漏斗圖進行發表偏倚評價。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果初步檢索文獻750篇，經逐層篩選后，最終納入7篇RCT研究［6-12］，共10 411例患者，其中實驗組5 201例，對照組5 210例。所納入文獻的主要檢索過程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入（沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB治療HFrEF）研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心血管疾病病死率納入4項研究［6-8，.11］，共9 469例，其中實驗組4 718例，對照組4 751例，各研究間不存在異質性（I2=0，P＜0.01），采用固定效應模型，結果顯示，與對照組相比，實驗組心血管疾病病死率低（RR=0.81，95%CI：0.73～0.90，P＜0.01）。

2.3.2 HF住院率納入6篇研究［6-8，10-12］，共9 949例，其中實驗組4 970例，對照組4 979例，各研究間不存在異質性（I2=13%，P＜0.01），采用固定效應模型，結果顯示，與對照組相比，實驗組HF住院率低（RR=0.78，95%CI：0.71～0.86，P＜0.01）。

2.3.3 全因病死率納入5篇研究［7-8，10-12］，共9 677例，其中實驗組4 819例，對照組4 858例，各研究間不存在異質性（I2=0，P＜0.01），采用固定效應模型，結果顯示，與對照組相比，實驗組全因病死率低（RR=0.85，95%CI：0.78～0.93，P＜0.01）。

2.3.4 安全性結局指標①腎損傷：納入5篇研究（實驗組5 010例，對照組5 051例），各研究間不存在異質性（I2=0，P=0.01），采用固定效應模型，結果顯示，與對照組相比，實驗組腎損傷的發生率低（RR=0.80，95%CI：0.67～0.95）。②高鉀血癥：納入5篇研究（實驗組5 010例，對照組5 051例），各研究間不存在異質性（I2=28%，P=0.03），采用固定效應模型，結果顯示，與對照組相比，實驗組高鉀血癥的發生率低（RR=1.54，95%CI：1.39～1.71）。③低血壓：納入6篇研究（實驗組5 050例，對照組5 091例），各研究間不存在異質性（I2=0，P＜0.01），采用固定效應模型，結果顯示，與對照組相比，實驗組低血壓的發生率低（RR=0.91，95%CI：0.85～0.99）。④血管神經性水腫：納入3篇研究（實驗組4 418例，對照組4 445例），經過異質性檢驗，對該組進行敏感性分析，發現PIONEER-HF［8］對異質性的研究影響比較大，去掉該研究后進行異質性檢驗，結果提示研究間不存在異質性（I2=7%，P=0.15）。采用固定效應模型進行Meta分析，Meta分析結果顯示，實驗組低血壓發生率與對照組無明顯差異（RR=1.71，95%CI：0.82～3.53，P=0.30）。

2.4 納入研究發表偏倚評價針對心血管疾病病死率、HF住院率、全因病死率結局，繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。結果顯示，各研究點左右分布基本對稱，且均在兩條斜線圍成的區域內部，提示不存在發表偏倚。

3 討論

傳統的ACEI和ARB均已被證明通過阻斷RAAS系統可有效抑制血管收縮和改善心室重塑，而沙庫巴曲纈沙坦為ARNI的代表性藥物，它是由沙庫巴曲與纈沙坦兩種成分以1∶1摩爾比例結合而成的新型鹽復合物［13-14］，可通過代謝產物抑制腦啡肽酶，同時又通過纈沙坦阻斷AT1受體。可同時阻斷RAAS系統并增強利鈉肽系統，在逆轉左心室功能障礙方面有明顯的優勢［15］。Meta分析表明，與ACEI/ARB相比，ARNI可以改善HFrEF患者的心功能和降低心血管不良事件發生［16］。在本研究對比了ARNI與ACEI/ARB在HFrEF患者中的療效及安全性，結果發現ARNI隨訪期間復合終點和心血管死亡相關性較低，患者服用ARNI更易獲益。

本Meta分析發現，在療效方面沙庫巴曲纈沙坦優于ACEI/ARB，沙庫巴曲纈沙坦明顯降低了患者HF住院率、全因病死率。沙庫巴曲纈沙坦治療后心血管病死率為11.9%，明顯低于AECI/ARB的14.8%。一項薈萃分析表明，與對照組相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低主要終點事件風險28%，降低首次HF住院風險33%，降低心血管死亡風險24%，降低全因風險17%［17］。與本研究得到相類似的結果，使用ARNI治療可明顯降低HFrEF患者心血管病死率（相對減少19%）、HF住院率（相對減少22%）、全因病死率（相對減少15%）。研究表明，住院患者治療藥物由ACEI/ARB轉化為沙庫巴曲纈沙坦后可降低HF住院風險，出院后停用沙庫巴曲纈沙坦，住院風險顯著升高［18］。既往研究證實，在引入ACEI/ARB治療方案后，慢性HF的生存率有所提高，但病死率仍處于高水平，約50%的患者在診斷后5年內死亡。因此，2014年PARADIGM-HF［7］關于ARNI的研究為HF領域的一個里程碑式跨越，沙庫巴曲纈沙坦鈉片獨特的雙重調節機制，因而能夠有效逆轉心臟重構，從根本上阻斷HF的發生發展，降低HF患者再入院及死亡風險。研究還發現，ARNI可以改善HFrEF患者的心臟功能，包括改善NYHY分級和6 min步行試驗距離；此外，ARNI在逆轉心臟重塑方面的作用優于ACEI和ARB，顯著改善HFrEF患者的LVEF、左心室內徑及容積；而在射血分數保留的HF患者中，ARNI僅能改善左心室質量指數和左心房容積。但ARNI應用臨床時間較短，ARNI替代ACEI/ARB后，使HF整體病死率進一步降低（尤其在真實世界中）的證據，尚有待明確。

沙庫巴曲纈沙坦的安全性較好，其不良反應主要有高鉀血癥、腎損傷、血管性水腫、低血壓，本研究中沙庫巴曲纈沙坦引起高鉀血癥的發生率更低。一項薈萃分析表明，與ACEI/ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF患者高鉀血癥風險9%（RR=0.91，P=0.001），以及延緩腎功能下降分風險20%（RR=0.80）［17］與本次研究結果相似。沙庫巴曲通過增強利鈉肽作用舒張入球小動脈。纈沙坦作為血管緊張素受體拮抗劑阻斷ATⅡ的作用，產生擴張血管作用，兩者相互平衡，改善腎臟血流動力學，延緩估算腎小球濾過率下降速度，保護腎功能［21-22］。與傳統的ACEI/ARB相比，導致癥狀性低血壓的發生率偏高，這可能與血管活性肽及纈沙坦的協同擴血管作用有關。研究也證實，沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓中具有更強的降壓強度，在納入1 215例患者，治療8周后，沙庫巴曲纈沙坦（200 mg）能有效降低血壓5.28/2.97 mmHg（相對血壓降幅92%/93%），并隨著治療時間的延長可進一步降低血壓水平［23］。本Meta分析結果顯示，血管性水腫的風險較低，各組之間無顯著差異。沙庫巴曲纈沙坦并沒有增加血管性水腫的風險，血管性水腫與抑制降解緩激肽的三種酶有關［24］。患者在啟用沙庫巴曲纈沙坦前，需停用ACEI/ARB 36 h，腦啡肽酶抑制劑和ACEI聯用會增加血管性水腫風險。沙庫巴曲纈沙坦安全性上不劣于ACEI/ARB，在HFrEF患者中沙庫巴曲纈沙坦較ACEI/ARB能減少因不良反應而停藥的發生率。

本研究局限性：第一，納入試驗的數量很少，PARADIGM-HF研究樣本量權重較大，漏斗圖不適合進行敏感性分析。第二，納入的7個RCT中隨訪時間相差較大，治療周期的不一致可能增大研究間的異質性。第三，存在難以控制的混雜因素，例如基礎疾病、性別、年齡等其他潛在因素。第四，不同的樣本量和不同的對照藥物可能導致混淆的偏倚并影響綜合結果。

綜上所述，從目前的研究可以得到一致的結論，沙庫巴曲纈沙坦已經成為HFrEF治療的基石，通過腦啡肽酶抑制和血管緊張素受體阻斷的雙重作用，減少心肌炎癥、抑制心肌細胞肥大和纖維化，逆轉心室重構。沙庫巴曲纈沙坦可進一步降低HFrEF患者心血管不良事件的發生風險。也期待更多的臨床證據支持沙庫巴曲纈沙坦在不同HF人群中的應用，使更多患者收益。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張婷婷：構思研究，制定標準；李婧，馬蘭虎：檢索文獻，閱讀文獻；張婷婷，馬蘭虎：提供治療方面的專業知識并對稿件進行最終修改