識別和降低研究用新藥在首次人體和早期臨床試驗中風險的策略指導原則（一）

歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會（2017 年7 月更新）

（吳宇佳 譯 陳菡菁 校 李雪寧 審校）

這是本指導原則的首個修訂版，本次修訂在原有的歐盟指導原則上，擴展了關于綜合方案（integrated protocols）的首次人體（first-in-human， FⅠH）和早期臨床試驗（clinical trials， CT）。

本次修訂旨在進一步幫助相關人員從非臨床研發到早期臨床研發的過渡，以及影響新研究藥物（investigational medicinal products， ⅠMPs）風險因素的識別。本指導原則包括了有關質量方面、非臨床和臨床試驗的策略、研究設計以及FⅠH/早期CT 執行方面的考慮。同時，本原則給出了降低和管理風險的策略，包括人體所用起始劑量的計算原則、隨后的劑量遞增、最大劑量選擇標準以及包括多個部分試驗的進行。

1 背景介紹

FⅠH 試驗的目的是評價ⅠMP 首次在人體內的藥理學、耐受性和安全性，并比較在非臨床試驗中觀察到的效應如何轉化到人體。傳統的FⅠH 臨床試驗大多是從單劑量遞增給藥（single ascending dose， SAD）的設計開始，隨后是多劑量遞增給藥（multiple ascending dose， MAD）。自從初始版本的本指導原則在2007 年頒布，將FⅠH 給藥前的非臨床研究、藥代動力學（pharmacokinetic， PK）、藥效動力學（pharmacodynamic， PD）數據與試驗產生的人體安全性數據結合分析的方法已逐漸發展。因此，越來越多的操作是使用結合了許多不同研究部分（例如SAD，MAD 和食物影響）的綜合方案來執行FⅠH 和早期CT。

受試者（無論是患者還是健康受試者）的安全和利益應始終被優先考慮，尤其應特別考慮風險的特征并制定適當的策略以最大程度地降低風險。本指導原則旨在盡可能地解決在臨床項目中設計一系列研究時可能須要考慮的重要問題。由于各個ⅠMP 的藥理特性和預期用途差異很大，因此本指導原則的某些部分可能對某種藥物很重要，但對其他藥物而言并不適用。

在制定合適的ⅠMP 開發計劃時，應綜合考慮多個來源中匯集的安全性信息并反復審閱。藥物研發策略和用于收集與臨床試驗安全性相關的信息的試驗方法應始終基于科學，并且決策應基于對可用數據整體的嚴格的解釋。

在FⅠH/早期CT 的試驗中，試驗期間生成的數據應用于指導后續給藥決策的進行。而對于運用綜合方案的情況，試驗過程中產生的數據也應被用于決定后續研究部分（如MAD 或食物影響）是否能夠啟動，或者分別為研究藥物在即將或正在進行的其他試驗部分中給藥劑量的選擇提供依據。

本指導原則中每當提到劑量時，都應始終考慮該劑量下的預期暴露量（參考第7.2、7.3 和7.4 部分）。

2 適用范圍

本指導原則涵蓋了FⅠH/早期CT，其中包括了那些首次在人體中探索安全性、耐受性、PK和PD的CT。同時，也包含了為收集如食物或者藥物的相互作用、不同年齡組或不同性別間的差異、不同制劑的相對生物利用度等特定數據的CT。這些試驗往往在健康受試者中進行，但也可以在患者中進行。

本指導原則適用于所有新的化學藥物和生物制劑，但不適用于先進療法藥品（advanced therapy medicinal products，ATMPs）（符合1394/2007 號指令中第2（1）條的規定，或者根據2001/20/EC 號指令第2（d）條進行使用）。不過，部分原則須要具體情況具體討論。

3 法律法規基礎

本指南適用于根據第2001/20/EC 號指令提交的相關臨床試驗申請（clinical trial applications， CTA）（該指令已被歐盟第536/2014 號法規廢除）。本指南應與2001/83/EC 號指令，以及當前和未來的歐盟和國際人用藥品注冊技術協調會（the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use，ⅠCH）發布的指南和法規中所有其他相關內容一起閱讀，特別是：

1）歐盟藥品法規集錦（EudraLex）第4 卷《藥品生產質量管理規范指南》，尤指其附件13：研究性醫藥產品的生產。

2）《生物技術研究產品病毒安全性評價技術指南》（EMEA/CHMP/BWP/398498/2005-corr.）。

3）《臨床試驗用生物藥品的質量文件要求指南》（EMA/CHMP/BWP/534898/2008）。

4）《臨床試驗中研究用藥品的化學和藥學質量文件要求相關指南》（EMA/CHMP/QWP/834816/2015）。

5）ⅠCH 指導原則M3（R2）：《支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》及問答文件。

6）ⅠCH 指導原則M7（R2）：《評估和控制藥物中的DNA 活性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險》。

7）ⅠCH 指導原則S3A：《毒代動力學指導原則說明：毒性研究中的全身暴露量評價》及問答文件。

8）ⅠCH 指導原則S3B：《藥代動力學：重復給藥的組織分布研究指導原則》。

9）ⅠCH 指導原則S6（R1）：《生物制品的臨床前安全性評價指南》。

10）ⅠCH 指導原則S7A：《人用藥物的安全性藥理研究》。

11）ⅠCH 指導原則S7B：《人用藥品延遲心室復極化（QT 間期延長）潛在作用的非臨床評價指導原則》。

12）ⅠCH 指導原則S9：《抗腫瘤藥物非臨床評價》及問答文件。

13）歐盟關于保護用于科學目的動物的第2010/63號指令。

14）關于歐盟第2004/9/EC 和2004/10/EC 號指令針對藥物非臨床研究質量管理規范（good laboratory practice， GLP）的問答文件。

15）歐盟藥品法規集錦第10 卷《臨床試驗指南》。

16）《針對先進療法在藥物臨床試驗質量管理規范中的詳細指南》[ENTR/F/2/SF/dn D（2009）35810]。

17）ⅠCH 指導原則E6（R2）：《藥物臨床試驗質量管理規范》。

18）ⅠCH 指導原則E11：《用于兒科人群的醫學產品的藥物臨床研究》。

19）ⅠCH 指導原則E14：《非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》及問答文件。

20）《人用抗腫瘤藥評價指南》（CPMP/EWP/205/95 Rev.4）。

21）《 新疫苗臨床評價指南》（EMEA/CHMP/VWP/164653/05）。

4 一般考慮

人用藥品的早期臨床開發在新型候選藥物的可能收益和風險方面都有內在的不確定性因素。這些不確定性可能來源于對ⅠMP 的作用方式、是否存在生物標志物、靶標的性質、可用動物模型的相關性和/或非臨床安全性研究等問題的認知缺乏。此外，風險則可能來自于待研究人群的特征，例如無論研究人群是健康受試者還是患者，都會涉及到因潛在遺傳和表達多態性的差異而對PK 和PD 的影響（即可能會影響PK 的靶點、酶或器官的功能）。

為了逐步降低這種不確定性，可以通過設計一系列臨床研究來獲取相關的知識。申辦方和研究者應針對每一項臨床試驗，預先了解到潛在的風險，并制定降低風險的策略。

基于不確定性的等級，這些策略可能包括如下方面：

1）確保ⅠMP 的質量（第5 部分）。

2）進行額外的非臨床試驗來獲取與風險評估相關的數據，包括在動物模型上的數據、人源化動物模型等（第6 部分）。

3）采用科學的方法確定劑量爬坡試驗和獲取最大暴露量試驗的起始劑量（第7 部分）。

4）在設計和實施FⅠH/早期CT 時采用合適的方法降低風險（第8 部分）。

申辦方有責任說明ⅠMP 不確定性的程度，并描述如何在FⅠH/早期CT 的設計和實施過程中處理與此相關的風險。

對于所有FⅠH/早期CT，申辦方還應在CTA 中適當詳細說明如何解決已識別和潛在風險的具體策略。值得注意的是，FⅠH/早期CT 中的風險不僅來自于ⅠMP，還來自于例如對照藥、介入性的手術操作等，而這些在任何風險評估中都應當被考慮進去。

支持CTA 的文件質量應當具有恰當的格式和充分的科學性，以提供適當的信息，從而能夠對是否妥善地將風險最小化進行有意義的評估。

5 質量方面

確保合適的候選藥制劑是減少人用藥時不確定性的重要條件。所有ⅠMP 的理化特征要求都是相同的，而復合物或生物制品可能需要更多的理化特征。須解決的具體領域包括強度和效價的確定、所用材料的質量和極低劑量的可信度，具體如下。

5.1 強度和效價的確定

為了確定安全的起始劑量，用于確定產品強度和/或效價的方法必須是與預期的作用機理相關、可靠且合格的方法。由于主要的臨床決定是基于前期非臨床試驗數據的，因此，通過在研發的早期階段使用具有代表性的標準參照藥物適當地測量生物活性，從而減少不確定性是很重要的。

5.2 所用材料的質量

由于研發過程中可能會出現研究藥物成分和工藝的變化，因此在關鍵性非臨床研究中使用的藥物應代表FⅠH/早期CT 給藥所使用的藥物。應對于不同制劑可能導致的在人體和非臨床研究中暴露量的差異進行充分考慮。即使在研發的初期，也必須保證足夠的質量水平。申辦方應該保證如下質量相關的試驗已經進行，包括：異質性、降解特征、與產品和工藝有關的雜質等。此外，還應特別考慮方法的適用性和合格性，以便充分判斷活性物質和藥品的特性。

5.3 極低劑量的可信度

申請人要證明預期的制劑能夠支持預期的劑量。在藥品須要稀釋以制備非常小的劑量，或是以極低濃度提供的情況下，可能會因為產品吸附到容器或輸液系統的內壁上，從而存在精密度降低的風險。藥物的相容性問題也應妥善處理，例如主要包裝材料和給藥系統的吸附損失。

6 非臨床方面

新ⅠMP 的研發和評價是一個包括了動物和人體有效性、安全性試驗的循序漸進的過程。非臨床的PK、PD和毒理學數據以及這些數據到人體的轉化都是FⅠH/早期CT 計劃和執行的重要基礎。

應當遵循ⅠCH 指導原則M3（R2）《支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》中的建議。包含所有相關非臨床數據概述的列表摘要對于新藥的評估很有幫助，應作為研究者手冊（investigator’s brochure，ⅠB）的附錄。

申辦方應當確認所有支持CT 應用的關鍵性非臨床安全性研究均遵循GLP。影響CT 設計的所有其他研究均應具有高質量和可靠性。

根據關于動物使用的“3R 原則”（歐盟第2010/63號指令），應盡可能使用滿足科學的方法或檢測策略，盡量不使用活體動物進行實驗。只要具有科學的意義并經過充分的驗證，就應鼓勵使用體外研究，包括使用人源化材料進行研究。這些體外模型的相關性和局限性應在支持文件中討論。

6.1 動物模型相關性

所選動物模型的相關性應在CT 申請過程中加以論證。動物模型與人的相關性證明可以包括以下方面的比較：

1）靶點的表達、分布和主要結構。但是高度同源性并不一定意味著就有可類比的效應。

2）PD。

3）代謝等其他PK 相關內容。

4）靶和脫靶結合的親和力以及受體/配體的占有率和動力學。

對于小分子，應符合ⅠCH 指導原則M3（R2），即至少有一種用于毒理學實驗的物種（嚙齒動物或非嚙齒動物）和預期的患者群體中的靶點和目標分子與靶點間相對效應都應是“藥理學”相關的。同時選擇物種時也要基于在體外代謝特征上與人類的相似性。

對于生物技術產品，應符合ⅠCH 指導原則S6（R1），即非相關種屬的研究可能會引起誤解，因此不建議進行相關研究。在沒有相關種屬的情況下，應考慮使用同源蛋白或表達人靶點的相關轉基因或人源化動物。

被認為與人類疾病相似的疾病動物模型可以提供對藥理作用和PK（例如與疾病有關靶點的表達）以及患者用藥劑量和安全性（例如評估疾病進展的不良促癌作用）的進一步了解。因此，在某些情況下，在疾病動物模型中進行的研究可用作正常動物毒性研究的可接受替代方案。但須提供使用這些疾病動物模型以支持安全性的科學依據。

與人類相比，動物對ⅠMP 的生物學反應可能存在質和量的差異，例如：

1）候選藥與分子靶點的親和力差異。

2）分子靶點組織分布的生理差異。

3）靶點結合、細胞調節機制、代謝途徑或對初始生理學變化的代償性反應所導致的細胞學差異。

因此，使用人類細胞體外系統或人源的材料可以提供有關這些物種間轉化差異的相關信息，并增進對動物模型相關性的理解。

藥品的高度人類特異性使得對人的非臨床風險評估更加困難。盡管這并不意味著在FⅠH/早期CT 中風險總是會增加的，但仍須進行深入的風險評估。在使用這些產品進行CT 的設計時，應采取更為謹慎的方法。

6.2 靶點的性質

除作用方式外，靶點本身的性質也會影響人類首次用藥的潛在風險。在考查ⅠMP 的不確定性程度時，應考慮實驗和/或文獻數據。具體包括：

1）對人類靶點的生物學功能和潛在“順流效應”影響的了解程度。應涵蓋結構和調控，組織分布和表達水平，疾病特異性以及物種差異。

2）描述動物物種和人類靶點間潛在的多態性、同源性和保守性，以及這些方面對ⅠMP 預期效果的影響。

3）潛在靶點（脫靶）與預期靶點間在結構和功能上的相關性。

6.3 PD

PD 的主要研究應針對預期治療用途的作用方式，并提供有關ⅠMP 與預期靶點以及其他相關靶點之間相互作用的信息。

主要的和次要的PD 實驗應在體外使用動物和人源材料進行，并在體內使用相關動物模型進行實驗。這些研究可能包括靶點相互作用，且最好是與功能性應答相關，例如：靶點受體的結合和占領、酶的抑制、與靶點相互作用導致的細胞反應、作用的持續時間、（不可逆性）可逆性、劑量效應關系和生理轉換。

在確定與作用方式或作用方式相關的不確定性程度時，要考慮的方面可能包括：

1）由于化合物的藥理作用或特性，產生的與主要靶點不可逆或持久結合的作用方式。

2）由于化合物的PK 特性而產生的持久作用。

3）人體既往使用過的具有相同、相似或相關作用方式的化合物。

4）重復給藥后的PD 數據，尤其是在考慮多劑量遞增方案時。

5）來自動物模型（例如基因敲除、轉基因或人源化動物）的證據表明可能存在嚴重的藥理相關毒性。

應嚴格評估和記錄ⅠMP 的選擇性和特異性以及次要藥效學（定義為ⅠMP 對除目標治療靶點以外的其他作用）。在實驗中觀測得到的劑量效應關系的類型和陡度，例如在一定的劑量范圍內是線性的還是非線性的，具有特別重要的意義。

考慮到臨床使用時多劑量給藥的應用，PK/PD 建模方法可提示臨床的給藥劑量水平和給藥方案。

6.4 PK 和毒代動力學（toxicokinetic， TK）

按照ⅠCH 指導原則S3、S6（R1）、M3（R2）和相關問答文件的規定，應當獲取所有進行非臨床安全性研究的所物種的PK 和TK 數據。在開始FⅠH/早期CT 之前，這些數據應充分支持對體內PD 模型和安全性/毒理學研究數據的解釋。申辦方應提供用于表征非臨床PK 和TK分析方法的摘要，包括其準確度、精密度和定量限。

應當確定在相關的動物模型中，藥效學活性劑量下的全身性暴露量，尤其是當懷疑PD 效應可能引起潛在的安全隱患時。另外，可能的多態性因素，例如代謝酶多態性也應被列入考慮范圍中。

6.5 安全藥理學

在ⅠCH 指導原則S7A、S7B、S6（R1）、S9、M3（R2）和相關問答文件中列出的一系列重要的數據都應在進行人體首次給藥前獲取。

在一些值得關注的問題上，應逐例進行額外的研究，以探索這些問題對所獲取的數據和其他器官系統的影響。

6.6 毒理學

在設計毒理學研究項目時，應考慮到ⅠMP 的特性以及相關的ⅠCH 指導原則S6（R1）、S9、M3（R2）及其問答文件。

毒性可能是來源于藥理作用的放大。在確定人類的安全起始劑量和暴露量時，不應忽略這些毒性的影響，并且應確定觀測到這些毒性時的劑量和暴露量，用以確定人體研究中劑量遞增的范圍。主要和次要的PD 數據可以支持有關體內毒性的機理假說，并有助于解釋這些與人體相關性的發現。

應評估非臨床研究中確定的靶器官是否須要在CT中進行特殊的監測。在CT 中設置劑量和制定降低風險策略時，嚴重的毒性會促使研究者采取更為謹慎的方法。當觀察到嚴重的毒性或死亡時，如果無法在進行的研究中闡明死亡原因或毒性的作用機制，如果這些信息還與臨床試驗設計或安全監測方案相關，則可能須要進行后續研究以確定死亡原因或毒性的作用機制。這通常是由觀察到的嚴重毒性反應或死亡引起的。如果毒性或死亡發生在遠遠超出臨床應用范圍的暴露量時，則可能不需要死亡原因或作用機理的研究。一些嚴重的毒性很難類比到人類身上，例如單克隆抗體的物種特異性免疫反應，此類毒性在適當的數據和/或解釋支持下可分類為臨床不相關的毒性。