下尿路神經控制的研究進展

劉曉霞 楊凡妮

正常人體排尿反射過程是一個開-關系統，而開-關之間的相互轉換是一系列高度協調且復雜的生理過程，需要整合大腦各部和脊髓各層對于排尿控制的神經信息，同時也需要協調膀胱上各類感受器的傳入信息。當膀胱尿量充盈到一定程度時（400～500 mL），膀胱壁的牽張感受器受到刺激而興奮，神經沖動沿傳入神經上傳，到達骶髓的排尿反射初級中樞；隨后，神經沖動繼續上傳到達腦干的腦橋排尿中樞（PMC）區和大腦皮層的排尿反射高級中樞，從而產生排尿感。若此時排尿時機不成熟，大腦皮層產生指令抑制排尿，使膀胱暫時擴張儲尿；待排尿時機成熟后，大腦皮層發出排尿指令下行至脊髓排尿中樞，由傳出神經纖維傳至效應器，傳出纖維包括交感神經、副交感神經和軀體神經，分別分布于膀胱逼尿肌、尿道內外括約肌及尿道，使膀胱逼尿肌收縮、尿道括約肌松弛，尿液沿尿道經尿道外口排出。

1 下尿路感受器

1.1 膀胱的機械性感受器 膀胱壁上的機械感受器可感受膀胱壁內的壓力，當膀胱排空時，膀胱上的機械感受器處于沉默狀態；當膀胱充盈或被動擴張時，牽張感受器受到刺激而興奮，通過多種離子通道的激活和蛋白的表達等途徑將信號轉換，使物理刺激轉化為生物化學反應，最后轉化為電信號隨著傳入神經上傳[1]。研究表明，膀胱壁上的與膀胱牽伸相關的機械性感受器主要包括以下幾種類型：（1）嘌呤受體，在膀胱和黏膜上有多種嘌呤受體亞型，主要有P2X3、P2X2/3 和P2Y 受體，可被三磷酸腺苷（ATP）激活，從而產生神經電位[2]；（2）上皮鈉離子通道，鈉離子通道通過Na+/K+-ATP酶、K+通道和Cl-通道共同維持細胞內外的電位梯度，從而調控Ca2+的移動，當膀胱上皮細胞受到牽伸后可激活鈉離子通道的開放，從而產生動作電位[3]；（3）TRPV1 和TRPV4 受體是一類配體相關的門控陽離子通道蛋白，對多種陽離子，如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有顯著的通透性[4]。當膀胱充盈時，膀胱壁上的平滑肌受到機械牽伸后打開上述離子通道，細胞外的鈣離子快速內流，激活分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族中的一個亞型JNK 通路。而JNK 活化可引發c-jun 的磷酸化過程，磷酸化的c-jun 是轉錄因子活化蛋白-1（activated protein 1，AP-1）的成分，從而引起AP-1 下游相關的多種生理過程[5]。研究顯示，機械性拉伸刺激反應過程中，AP-1 介導的轉錄在調節肝素結合表皮生長因子（heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF）的基因表達中發揮重要作用。這提示了JNK 可能是膀胱平滑肌細胞在機械性牽伸激活時一個重要的信號轉導途徑[6]。

1.2 傷害性感受器和受體 下尿路中各部位均分布著不同的化學感受器，可接受不同類型的化學信號刺激，并將其轉化為電信號沿著傳入神經上傳。傷害性感受器主要包括：（1）瞬時感受器電位香草酸亞型1 受體（transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1）是一種配體相關的門控陽離子通道蛋白，對多種陽離子，如Na+、Ca2+和Mg2+等均具有顯著的通透性[7]；（2）瞬時受體電位錨蛋白1受體（transient receptor potential ankyrin 1 receptor，TRPA1）是與多種刺激有關的非選擇性陽離子鈣通道，可依據胞質內Ca2+濃度變化調節該通道的開放程度[8]；（3）酪氨酸蛋白激酶受體A/B（tyrosine kinase receptor A/B，TrkA/B），其中TrkA 主要是神經生長因子的受體，TrkB 是腦源性神經營養因子的受體，均參與下尿路神經調控過程[9]；（4）嘌呤受體（P2X，P2Y）在膀胱間質細胞、神經末梢、移行細胞、平滑肌細胞上均表達P2X 和P2Y 嘌呤受體，可感受細胞外環境中ATP 濃度的變化，轉化感覺信息[10]；（5）垂體腺苷酸環化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP）受體，PACAP 是一種多效性的多肽結構，可與多種G蛋白耦聯受體結合而被激活，如PAC1，VPAC1 和VPAC2 受體，主要參與機體應激反應[11]。上述多種感受器主要監測局部微環境中各種刺激因子及配體的變化，如冷刺激、化學或傷害性刺激如高鉀、酸性環境、高滲、辣椒素等。此外，這類傷害性感受器和受體不但可在膀胱神經末梢中找到，而且在中樞神經系統如腰骶部脊髓背根神經節（DRG）均有分布[12]。

2 傳入神經

傳入神經纖維的末梢主要分布于膀胱和尿道壁的各層組織中，接收來自膀胱上皮、逼尿肌和間質細胞的感覺信號，可收集各層的機械刺激和傷害性刺激，通過腹下神經、盆神經和陰部神經將等感覺信號傳遞入脊髓，分別匯集于T11～L2和S2～4的背根神經節（dorsal root ganglia，DRG）中[13]。盆神經的分布最廣泛，在膀胱上皮、平滑肌層及漿膜均有分布，但其在各層的分布存在差異，從膀胱各層的傳入神經投射到脊髓背外側束（lissauer 束），終止于骶副交感神經核和DRG 區域。腹下神經末梢主要分布于膀胱固有膜和平滑肌層，陰部神經主要分布于尿道和尿道括約肌，神經匯合后上行均投射到骶脊髓[14]。各類傳入神經在脊髓的自主神經核之間形成交互連接，共同協調下尿路各部位肌肉之間的活動，最終完成儲尿和排尿的生理功能。

傳入神經的類型可分為較細小有髓鞘的Aδ 纖維和無髓鞘的C 纖維。當膀胱處于排空狀態，Aδ纖維處于靜息狀態，其傳導速度為2.5～15 m/s；當膀胱內壓緩慢增加但小于25 mmHg 時，膀胱的放電頻率呈階梯式增加[15]。當膀胱內壓達到25 mmHg時，可通過激活有髓Aδ 纖維觸發正常的排尿反射。C 纖維主要傳導傷害感受和冷刺激，如炎癥因子、高鉀、低pH、高滲和其他刺激物[16]。當傳入神經暴露在上述傷害性刺激因子作用下時，下尿路的感受器興奮性增高，通過機械性感受器和化學感受器將刺激轉化為電信號經傳入神經上傳。大約70%的傳入神經元中含有多種神經肽，包括CGRP、P 物質、血管活性腸肽（VIP）、腦啡肽、垂體腺苷環化酶激活多肽（PACAP）、速激肽、甘丙肽和阿片肽。大部分的C 纖維神經元含有CGRP 和P 物質，因此通常用CGRP 來識別或標記這類C 纖維。

3 傳出神經

支配膀胱的傳出神經自中樞神經系統發出后下行入交感神經、副交感神經和軀體神經分布于膀胱逼尿肌、尿道內外括約肌及尿道。正常的排尿功能主要依賴于傳出神經之間相互協調完成。

副交感神經節前神經元（parasympathetic preganglionic neurons，PPNs）位于S2～4脊髓節段的灰質側柱，其發出神經軸突并入盆神經節中，經神經換元后的節后纖維下行分布于膀胱逼尿肌和尿道平滑肌。分布于膀胱的神經末梢分泌ACh，可激活膀胱逼尿肌上的M 型受體，引起逼尿肌收縮[17]。然而，分布于尿道平滑肌的副交感神經纖維通過增加NO 的釋放使平滑肌松弛[18]。

交感神經節前神經元（sympathetic preganglionic neurons，SPNs）位于T11～L2脊髓節段，神經纖維延續至下腹部的節后神經，包括腸系膜下神經節、椎旁神經節和盆神經節。膽堿能SPNs 釋放ACh 激活節后神經元上的N 型受體。交感神經節后纖維是腎上腺素能纖維，末梢可釋放去甲腎上腺素激活膀胱壁上的β 受體而松弛膀胱逼尿肌，促進儲尿[19]。同時，其也可以激活膀胱基底和尿道的α 受體，表現出興奮效應，抑制排尿。因此，交感神經興奮時通過松弛膀胱逼尿肌、收縮尿道，增大膀胱的儲尿能力。

軀體傳出神經元主要位于S2～4脊髓水平腹側角區的Onuf’s 核，為膽堿能運動神經元，發出神經纖維后匯入陰部神經，主要分布于尿道外括約肌，通過激活煙堿受體調控橫紋肌收縮，為唯一一條可受大腦皮層控制的傳出神經。軀體神經的Onuf’s 核和自主神經元之間在脊髓背根神經節區域進行信息整合和交匯，這可能是膀胱和尿道反射在脊髓水平上進行信息整合的機制之一[20]。由于膀胱受自主神經和軀體神經的共同支配，而儲尿和排尿過程中需要各部位肌肉相互協調，因此自主神經和軀體神經在各個階段實時進行信息協調是非常必要的。

4 大腦排尿中樞

4.1 腦橋排尿中樞PMC PMC 也被稱為巴林頓核，由位于雙側腦橋被蓋和藍斑的一小群神經元匯集而成。電或化學刺激PMC 神經元時，可引發膀胱的排空。巴林頓核中的神經元接受來自腰骶脊髓及導管周圍灰質區（PAG）的信息，而PAG 作為整合膀胱信息的中繼站，接受膀胱充盈程度的感覺信息，并將信息投射到各種不同的腦區，因此認為PMC作為排尿反射的信息整合中心協調各腦區活動。腦橋背外側的兩個區域參與了排尿，一個是M 區的中間神經元，投射至骶副交感神經核；另一個是L 區的神經元，軸突延伸至控制骶括約肌的運動神經元Onuf’s 核[21-22]。

4.2 大腦皮層 在排尿過程中腦橋上部的腦組織參與排尿的研究較少，一般認為排尿的隨意控制主要受前額葉皮質的神經控制。右背外側前額葉皮層和扣帶前回（ACG）在排尿過程中是處于較為興奮的狀態，ACG 主要負責膀胱充盈、儲存尿液的過程，而島葉主要參與膀胱傳入信息的加工和整合。部分邊緣系統（海馬復合體和杏仁核）也參與控制膀胱功能。導水管周圍灰質區（PAG）和下丘腦的視前區在自主排尿過程中興奮性增高。在膀胱充盈的過程中，導水管周圍灰質區（PAG）、腦橋中心及中央扣帶回的興奮性均會升高。

5 神經遞質

在膀胱的排尿和儲尿控制過程中有多種神經遞質共同參與，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）、腎上腺素、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、速激肽、P 物質、腦啡肽（Enk）、血管活性腸肽、垂體腺苷酸環化酶激活肽（PACAP）等。

PMC 的神經末梢可釋放谷氨酸，通過激活NMDA 和AMPA 受體，興奮PPNs，增強了儲尿功能。PMC 神經元可表達CRF，而CRF 是參與膀胱反射的非常重要的一類神經激素和神經遞質。巴林頓核（Barrington’s nucleus，BN）上的神經元高表達CRF，在脊髓水平上阻斷CRF 以后可以增強巴林頓核的興奮作用，引起膀胱收縮，因此認為CRF 具有抑制排尿的作用[23]。尾狀核分泌的5-HT 可以調控脊髓背角的感覺傳入，也可調節自主神經和運動神經的興奮性，包括交感神經核、副交感神經核和Onuf’s 核。在大鼠體內，5-HT1A 受體亞型主要參與排尿控制，注射5-HT1A 受體激動劑后可增強膀胱和尿道反射，而這種效應可以被5-HT1A 受體拮抗劑所逆轉[24]。A5 區域和藍斑起源的去甲腎上腺素能纖維投射到腰骶部副交感神經和交感神經核，當電刺激藍斑區域時可誘發膀胱收縮。研究認為腎上腺能α1受體主要調控膀胱儲尿功能[23]。總而言之，去甲腎上腺素能和腎上腺素能通路主要增強脊髓節段的排尿反射。

在機體正常排尿時尿道處于放松狀態，主要通過副交感神經通路進行控制，與NO 的釋放有關，因此認為NO 是一種抑制性的神經遞質。膀胱上皮可釋放NO，NO 對膀胱逼尿肌的直接作用很小，但對膀胱傳入和反射活動卻有很明顯的抑制作用，同時NO 可抑制膀胱傳入神經元上的Ca2+通道，因此認為NO 主要參與膀胱上皮感覺信號的轉導，調控炎癥和疼痛通路[25]。

在膀胱上皮受到牽張刺激時促進ATP 釋放，激活上皮下組織上的P2X2 和P2X3 受體，調節膀胱充盈和疼痛時的信號傳入。P2X3 基因敲除小鼠表現為膀胱反射降低，提示在正常膀胱上P2X3 受體在調節神經與上皮之間相互作用時是必不可少的因素，因此認為上皮可通過釋放化學信號直接或間接調控膀胱的功能。此外，ATP 可通過部分激活上皮上的嘌呤受體（P2X，P2Y），調控上皮細胞的膜運輸能力[26]。因此認為上皮細胞可通過調節對ATP 的敏感性，從而調控膀胱在不同充盈狀態下的信號傳入過程。

膀胱上皮釋放的前列腺素具有兩個功能：（1）調節逼尿肌的活性；（2）上皮的保護作用。在人類的膀胱上皮中前列腺素的主要存在形式：PGE2>PGF2α>TXA2，PGE2可激活小鼠膀胱上皮細胞上的EP1 受體促進ATP 的釋放，而在基因敲除EP1受體的小鼠膀胱內給藥PGE2時，膀胱的過度激活效應可被阻斷，表明PGE2主要通過激活EP1 受體參與膀胱上皮和傳入神經之間的信號轉導過程[27]。乙酰膽堿M 樣受體在膀胱上的作用不僅限于收縮逼尿肌，還參與了膀胱上皮與傳入神經間的交互作用。膀胱上皮細胞中M 樣受體密度較高，且乙酰膽堿在安靜狀態下維持較低的基礎釋放量，當膀胱被牽伸或老年后，乙酰膽堿的釋放量會明顯增高從而促進排尿[28]。當膀胱上皮上的M 樣受體被激活后可促進如ATP 等物質的釋放，從而調控傳入神經和平滑肌的活性[29]。因此，前列腺素及受體在調節膀胱的生理功能過程中占有非常重要的地位。

6 展望

正常生理性儲尿與排尿活動高度依賴于下尿路極其復雜的神經調節，中樞神經系統包括大腦皮層、中腦、腦橋和脊髓共同協調神經功能，分別通過傳入神經和傳出神經綜合協調控制下尿路器官，包括膀胱、尿道、尿道括約肌等。下尿路感受器將機械信號、化學信號等轉化為電信號，通過脊髓低級中樞傳至PAG，神經沖動上傳到達腦干的PMC 區和大腦皮層的排尿反射高級中樞，從而產生排尿感。而大腦皮層通過調節下游的PAG 和PMC 等較低級神經中樞實現排尿的隨意控制。研究下尿路的神經調控和生理功能，有助于理解在不同神經損傷后出現各種排尿功能障礙的發生機制，通過更為精準的藥物或干預技術，達到治療下尿路功能障礙的目的，為臨床上的各種類型神經源性膀胱的治療提供了理論支持。但由于下尿路神經控制的復雜性，仍有很多分子機制尚不明確，需進一步的深入研究。