中藥復方治療胃食管反流病作用機制探討

李勉力 唐旭東 李海文 張偉健 張北華 郭紹舉

(1 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院,深圳,518033; 2 中國中醫科學院西苑醫院,北京,100091; 3 深圳市中醫院脾胃科,深圳,518033)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是指胃和(或)十二指腸內容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病[1]。其典型臨床表現為反流(指胃內容物向咽部或口腔方向流動的感覺)和燒心(指胸骨后燒灼感),還包括胸痛、上腹燒灼感、上腹痛、上腹脹、噯氣等常見的非典型表現[2]。根據反流物是否造成食管黏膜損傷或上皮細胞類型改變,可以分為非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Gastroesophageal Reflux Disease,NERD)、反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE)和巴雷特食管。其中,NERD是臨床中最常見的類型,約占GERD發病率的70%[3]。在中醫學中,根據GERD的臨床表現,當屬于中醫診斷“吐酸”“嘈雜”“胸痹”“梅核氣”“食管癉”的范疇[4]。目前,現代醫學針對GERD的治療以藥物治療為主,包括抑酸藥、黏膜保護劑及促胃動力藥,其中抑酸藥是治療首選[2],但即使使用標準劑量、足夠量程的抑酸治療,仍有高達30%的患者仍發生反流甚至完全無緩解[5],并且長期使用抑酸藥還有很多不良反應。GERD發病機制具體尚不明晰,受到多種因素的影響,包括食管因素、胃內因素以及精神心理因素[6]。由于GERD發病機制復雜,而西藥治療靶點較為單一、復發率高,療效有限,而中藥復方具有多靶點、個體化、整體調理的特點,國內外均有大量文獻針對中藥復方辨證治療GERD的臨床及基礎實驗報道。中藥復方的療效已經得到了廣泛驗證,其治療GERD的機制也有諸多報道,現就將已驗證的中藥復方治療GERD的機制進行總結。

1 減少食管下括約肌一過性松弛,增強靜息壓力

1.1 基于腦腸軸調節食管下括約肌減少反流 食管下括約肌(Lower Esophageal Sphincter,LES)是食管下段的環形肌束,其在靜息狀態下壓力高于胃腔,保持正常收縮能夠有效防止胃內容物反流入食管[7]。LES靜息壓力低下和短暫的食管下括約肌松弛(Spontaneous Transient Lower Esophageal Relaxations,TLESR)是反流發生并造成黏膜損傷的重要機制[8-11]。LES受神經體液網絡系統——腦-腸軸的雙向調節[12-13],通過釋放激素類物質和神經遞質共同調節LES收縮、維持靜息壓力,正向肌力作用的有P物質、胃動素、胃泌素、胃促生長素、5-羥色胺、多巴胺等,起拮抗作用有降鈣素基因相關肽、血管活性腸肽、膽囊收縮素、一氧化氮、一氧化氮合酶等[14]。周佩琳[6]運用左金丸對90例NERD患者進行治療,研究發現左金丸能夠顯著升高患者血清P物質、胃促生長素及5-羥色胺水平,降低CGRP,從而促進了食管和胃腸動力,經治療后左金丸組30例患者癥狀得到有效改善,療效優于耐信組,而聯合使用左金丸及耐信具有更優療效。在動物實驗中中藥復方也能調節LES功能,減少反流發生,李少海[15]在舒肝和胃顆粒對GERD模型大鼠的治療作用中觀察中發現,舒肝和胃顆粒降低一氧化氮和一氧化氮合酶水平,并升高食管下括約肌胃泌素及胃動素水平,從而改善LES肌纖維分布疏散、肌絲和肌節排列紊亂、肌組織溶解等超微結構改變,減少食管黏膜的反流損傷。程正義[16]開展的通降顆粒對大鼠胃排空運動作用的實驗表明,通降顆粒中、低劑量均能促進胃排空,效果與莫沙必利相似,血清檢測發現,通降顆粒能顯著初級胃泌素、胃動素分泌和釋放,降低膽囊收縮素和血管活性腸肽的分泌和釋放,因此促進胃腸動力,減少反流。

1.2 升高細胞內Ca2+濃度,改善TLESR 基礎研究證明,TLESR的發病最重要的因素是細胞Ca2+通道障礙,細胞內Ca2+濃度改變與LES的運動及靜息壓力維持密切相關,細胞內Ca2+濃度高時LES收縮,Ca2+濃度低時LES松弛,發生反流[17-18]。平滑肌細胞內Ca2+濃度的升高主要取決于細胞外Ca2+內流和細胞內鈣庫的釋放。吳茂申[19]運用旋覆代赭湯治療RE模型家兔的實驗表明,旋覆代赭湯能降低食管黏膜中血管活性腸肽、一氧化氮合酶,并提高P物質水平,抑制胃腸內容物反流,進一步研究表明旋覆代赭湯能開放被阻斷的細胞表面L型鈣通道,增加細胞外Ca2+內流,活化細胞內受體操作性鈣通道,促進細胞內鈣庫釋放Ca2+[20],協同升高細胞內Ca2+濃度,引起LES收縮,減少反流發生;另外旋覆代赭湯還能調控肌質網Ca2+再充盈通道Ca2+-ATPase(SERCA),維持胞質Ca2+濃度穩定,提高LES環形肌張力[21]。

近年來,一系列研究發現各種胃腸激素及神經遞質并非直接作用于LES等胃腸道平滑肌而引起收縮,而是首先與Cajal間質細胞(Interstitial Cells of Cajal,ICC),再通過其放大傳遞到平滑肌,最終興奮或抑制平滑肌的收縮活動[22-23]。食管中ICC數量、分化異常是導致LES一過性松弛并導致GERD的重要原因,ICC受干細胞因子(Stem Cell Factor,SCF)與表面受體c-kit的調控,SCF/c-kit信號通路衰減是ICC增殖、分化及細胞表型異常的最直接原因[23-26]。陳健海[27]利用在大黃灌胃建立的RE脾虛證模型中發現,RE的發病與食管中的ICC結構、數量及功能改變相關,SCF/c-kit通道障礙是ICC異常的直接原因,并運用六君子合旋覆代赭湯治療后,大鼠SCF/c-kit通道障礙改善,ICC恢復正常,起到抗反流作用,并減少反流復發。王婷婷[28]在賁門肌撕開聯合十二指腸部分結扎術制造的混合反流性食管炎模型大鼠中也發現了同樣的現象,模型大鼠食管ICC超微結構破壞,與周圍細胞間縫隙連接松散,SCF和c-kit蛋白表達下降,給予丁香降氣方(組方:丁香、旋覆花、黃連、吳茱萸、煅瓦楞、柴胡、枳殼、生姜、梔子、太子參)治療后,大鼠SCF、c-kit mRNA及蛋白的轉錄和表達水平顯著升高,電鏡下ICC超微結構修復,食管下括約肌壓力增強,加強了抗反流屏障作用。

2 降低食管敏感性

燒心是指胸骨后灼熱感,也是GERD典型的高頻癥狀之一,其發生被認為與食管內臟高敏感性(Esophageal Visceral Hypersensitivity,EVH)狀態相關,是痛覺過敏的一種病理機制[29-30]。食管中廣泛分布的瞬時感受器電位香草酸受體1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)及蛋白酶活化受體2(Protease Activated Receptors2,PAR2)均可被胃酸激活,使食管黏膜敏感性增加,降低痛閾,引起燒心、胸痛等癥狀,且與其mRNA表達量正相關[31-36]。

李榕萍等[37]對比60例難治性GERD患者中西醫治療前后變化時發現,治療前PAR2在食管鱗狀上皮細胞的表達在觀察組明顯高于正常組,而在運用疏肝健脾和胃方治療后,患者PAR2表達顯著降低,且患者燒心、胸痛等癥狀明顯改善,支持PAR2表達升高可能作為GERD患者燒心胸痛等癥狀發生的潛在病理改變。曹會杰等[38]通過實時定量PCR觀察RE大鼠模型的背根神經節TRPV1及其mRNA表達中發現,模型組TRPV1及TRPV1 mRNA表達均顯著高于正常組,經疏肝和胃方治療后,中藥組TRPV1體及TRPV1 mRNA陽性表達降低;在58例以胸痛為主癥的GERD患者臨床觀察中也提示,疏肝和胃方能夠有效緩解胸痛癥狀及胃食管反流癥狀[39]。張秀蓮等[40]在大鼠模型中發現,疏肝和胃方能通過降低腦、脊髓背角產生的中樞性內臟感覺遞質神經元型一氧化氮合酶和c-Fos蛋白表達,減少疼痛信息傳遞,從而改善食管內臟高敏性。

3 減少炎癥反應,保護食管黏膜

GERD反流物反復刺激將導致食管黏膜屏障的損傷及局部炎癥,嚴重的將引起食管黏膜糜爛,內鏡下可見食管下段條狀、片狀糜爛區,稱為反流性食管炎,此時炎癥信號轉導通路、炎癥介質被明顯激活,其中最主要的為P38促分裂原活化的蛋白激酶信號通路之一。P38促分裂原活化的蛋白激酶是細胞內絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員,被證實在GERD組織中高表達[41],可以促進白細胞聚集、活化,調節轉錄因子、細胞因子的活性,對炎癥反應的調控起關鍵作用[42-43]。研究發現,食管上皮細胞經過酸/膽鹽的刺激后,細胞內P38促分裂原活化的蛋白激酶將被磷酸化并誘導有絲分裂原和應激活化蛋白激酶Ⅰ磷酸化,從而導致核因子κB通路被活化[44-45]。核因子κB也是食管炎癥反應的關鍵信號通路,可以調控腫瘤壞死因子-α的基因表達,誘發多種炎癥介質如白細胞介素-6、白細胞介素-8分泌,并具有放大效應,另外核因子κB還調控腫瘤相關誘導酶環氧合酶-2基因的轉錄和表達,與食管腺癌的發生有密切的關系[46-47]。劉磊等[48]通過觀察活血通降方(組成:白及、丹參、枳殼、香附、半夏、旋覆花)對RE大鼠模型食管黏膜核因子κB/促分裂原活化的蛋白激酶信號通路的影響發現,大鼠造模后P38促分裂原活化的蛋白激酶/核因子κB 2條信號通路被激活,血清IL-6及腫瘤壞死因子-α明顯升高,運用活血通降方能顯著下調P38促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的表達,抑制食管黏膜炎癥反應,治療14 d后黏膜恢復正常。吳漢興[49]對比使用疏肝利膽和胃方與埃索美拉唑治療RE大鼠的實驗結果表明,疏肝利膽和胃方治療14 d后,中藥組大鼠食管黏膜肉眼及鏡下均明顯改善,28 d時療效更為明顯,并且大鼠食管組織中白細胞介素-8含量明顯降低,效果與埃索美拉唑組對比無明顯差異。研究顯示,丁香降氣方不僅能夠降低RE大鼠食管黏膜白細胞介素-8水平,同時能抑制白細胞介素-23/白細胞介素-17炎癥軸,降低大鼠食管白細胞介素-17、白細胞介素-23和mRNA含量,抑制白細胞介素-23刺激輔助性T細胞17分化產生白細胞介素-17,從而減少白細胞介素-17刺激上皮細胞、巨噬細胞產生更多的炎癥介質,如白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等,緩解炎癥反應,起到緩解食管黏膜損傷的作用[50-51]。

也有部分學者認為,膽堿能抗炎通路機制或許代表著新的研究發現,迷走神經對炎癥反應的神經-免疫調節在反流性食管炎癥有重要作用。張靜[52]對RE大鼠進行迷走神經切斷及切斷后電刺激的神經通路干預,發現大鼠經處理后食管組織內炎癥介質腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6比單純RE大鼠明顯升高,下段食管損傷情況更為嚴重,肉眼及組織學的食管炎定量評分也明顯高于單純RE大鼠,進行電刺激后則有明顯改善,實驗表明,迷走神經介導的膽堿能抗炎通路對于食管炎的調控過程中具有一定的保護作用。黃棪等[53]利用該膽堿能抗炎通路相關大鼠反流性食管炎動物模型進行旋覆代赭湯治療后發現,中藥觀察組食管組織中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6等炎癥介質水平顯著降低,說明旋覆代赭湯可能是通過抑制膽堿能抗炎通路來發揮抗炎作用的。

4 緩解焦慮抑郁,改善反流癥狀

國內外多個研究表明,焦慮、抑郁等負面情緒與GERD的發生具有密切的關系,與NERD關系尤為密切,對GERD患者心理評估提示,患者存在焦慮抑郁狀態的比例明顯高于正常人群[54],社會心理應激因素即使在不增加食管酸暴露的情況也將引起反流癥狀加重[55]。腦-腸軸、食管高敏性和自主神經功能紊亂被認為是情緒障礙影響GERD的主要機制,5-羥色胺、多巴胺作為重要神經遞質,既可作用于LES產生興奮性效應,又能調節食管高敏狀態,也是影響個體情志的重要因素。段欣慧[56]認為精神心理因素通過腦腸軸影響胃腸功能是RE的重要機制,其針對75例肝胃郁熱型RE患者的臨床療效研究表明,通降合劑(組成:黃連、吳茱萸、枳實、竹茹、郁金、延胡索、半夏、陳皮)治療能有效降低患者癥狀量表積分,中藥組有效率92%,在改善脘腹脹滿、口干口苦、情志不暢方面優于艾司奧美拉唑,治療后血清神經遞質檢測提示5-羥色胺升高,多巴胺水平降低,在一定程度上改善精神心理狀態,改善食管、胃腸動力。周佩琳[6]運用左金丸治療NERD患者的臨床研究提示,左金丸能有效改善燒心、反酸癥狀,且在改善焦慮、抑郁狀態方面優于耐信,血清學指標提示患者治療后5-羥色胺升高,自主神經功能指標提示左金丸能有效調節NERD患者的交感神經和副交感神經功能,考慮左金丸療效與調節腦腸軸,糾正自主神經功能紊亂相關。

5 小結

隨著人們生活習慣、飲食結構、工作強度的改變,GERD的發病率呈逐步上升的趨勢[57],GERD已成為困擾廣大人群身心健康的疾病。當前西醫治療GERD以抑酸藥質子泵抑制劑為主,但治療靶點單一、癥狀緩解率低、復發率高、需要長久維持治療及潛在的不良反應等均影響著其臨床療效。中藥復方治療GERD的療效已得到廣泛認可,其機制主要體現在:減少食管下括約肌一過性松弛,增強靜息壓力;降低食管敏感性;減少炎癥反應,保護食管黏膜;緩解焦慮抑郁等方面,能有效調節腦-腸軸,改善食管高敏性,糾正自主神經功能紊亂等。中藥復方在緩解癥狀、減少復發、改善精神心理狀態方面療效明顯,未來需要更多的隨機、雙盲、對照臨床試驗來證實中醫藥治療GERD的臨床有效性和安全性,并揭示其抗反流機制[58]。