復發性流產血栓前狀態的病因病機及中醫治療進展*

張清韻，陳 聰

(南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)，但大多數專家認為，與同一性伴侶連續發生2次流產后，其再次出現流產的風險與3次者相近，故應重視并予評估[1]。祖國醫學中，凡墮胎或小產連續發生3或以上者，稱為“滑胎”，亦稱“數墮胎”[2]。

血栓前狀態(prethrombotic state，PTS)又稱高凝狀態或易栓癥(thrombophilia)，是指血液中的有形及無形成分發生某些病理變化，造成血液凝固度相對增高，即血液呈高凝狀態，從而易于形成血栓的一種病理狀態[3]。

有研究表明，近55%～62%有不良妊娠結局的患者提示血液流變學、纖溶系統等方面存在異常[4]，故應重視血栓前狀態對流產造成的影響，重視對此病的管理，加強相關項目的檢測，以便及時發現并改善，提高妊娠成功率。本文就RSA-PTS病因病機、中西醫治療思路及方案等方面進行闡述。

1 RSA-PTS的病因病機

1.1 從中醫角度探討滑胎的病因病機

1.1.1 滑胎與腎虛的關系 中醫學被稱為生態醫學體系[5]。人體是一個“小宇宙”，子宮內膜相當于土壤，胚胎相當于種子，種子發芽與生長需要肥沃的土地、適度的水分和溫暖的陽光，這是三大基本條件。中醫認為脾屬土，腎主一身之陰陽，腎為水火之宅，腎陽相當于人體的“太陽”，腎陰相當于人體的“水庫”，因此脾腎兩臟對于孕育胎兒尤為重要。除此之外，水土流失(人工流產)、雜草從生(宮腔瘀血)、天災(冰冷飲食)和人禍(節食)等，即生活方式、起居飲食、情緒壓力等都會影響機體的“生態平衡”[6]。

1.1.2 滑胎與瘀血的關系 《靈樞·邪氣臟腑病形》有曰：“有所墜墮，惡血留內”；王清任在《醫林改錯》中有言：“常有連傷數胎者，不知子宮內，先有血占其地，血不能入胞胎，從旁流而下，故先見血，血既不入胞胎，胎無血養，故小產”[7]，由此可知瘀血所致滑胎的病因病機。血瘀可由外感六淫、內傷七情、刀撲損傷等形成；瘀血滯阻，使得新血難以下注胞宮，導致胎元失于濡養，生長發育受限，故致胚胎反復自然隕墮[8]。此外，《醫林改錯》中的“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留為瘀”[7]，指出了腎虛血瘀的原因，在于腎虛為本，瘀血為標，腎之元氣虧虛，氣虛則不能推動血行，進而造成血脈滯澀而瘀阻為患。

1.1.3 滑胎與情志的關系 屢孕屢墮，思慮過度，暗耗營陰，胸有郁結，郁久化熱，出現血熱、心神不寧之象。此外，有多次流產史的婦女再次妊娠后易產生緊張、不安、焦慮、恐懼等負性情緒，這樣的心理應激同樣也是引起不良妊娠結局的主要原因。因此，妊娠失敗所致的“神失調”將影響婦女再次妊娠的妊娠結局，導致人體形神俱病。兩者互為因果，形成惡性循環[9]。

1.2 從西醫角度探討RSA-PTS的相關因素 PTS包括先天性PTS和獲得性PTS兩大類，先天性PTS和凝血與纖溶有關的基因突變相關，如Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。獲得性PTS與抗磷脂綜合征(APS)、獲得性高半胱氨酸血癥(Hhcy)、引起血液高凝狀態的疾病相關[1]。根據近期的研究發現，RSA-PTS與代謝綜合征、絨毛膜下水腫、區域因素有一定的相關性。

1.2.1 代謝綜合征與RSA-PTS 妊娠期代謝綜合征(gestational metabolic syndrome，GMS)是具有多種代謝異常聚集，導致不良妊娠結局和母子遠期健康風險的一組癥候群[10]。GMS患者由于機體嚴重的代謝紊亂，導致凝血纖溶系統功能紊亂，機體處于血栓前狀態，從而胎盤組織沒有良好的血液供應，導致其缺血缺氧，最終引發胚胎發育不良而流產[11]。此外，GMS患者往往合并Hhcy，同型半胱氨酸血可抑制內皮細胞對肝素的合成，促進凝血和抑制抗凝，影響胎盤血供，干擾胚胎著床[12]。目前的研究表明，在肥胖患者中，血栓前狀態的相關實驗室標志物可能預示著代謝綜合征并發癥的發生，且二者可互相影響從而導致惡性循環[13]，因此對于肥胖的孕婦，應考慮進行血栓前狀態的相關篩查。

1.2.2 絨毛膜下水腫與RSA-PTS 胡慧等[14]通過對60例早孕期先兆流產合并重度絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)的患者進行研究，發現SCH患者，尤其是重度SCH患者自身免疫異常、獲得性血栓前狀態、內分泌異常的發生率高于文獻報道的RSA相關病因的發生率。提示血栓前狀態可能是引起SCH的原因之一，應重視SCH患者對血栓前狀態的相關篩查。

1.2.3 區域因素與RSA-PTS 江衛紅等[15]通過比較分析同期新疆塔什庫爾干縣人民醫院與廣州中醫藥大學深圳醫院RSA患者及正常妊娠患者的PT、APTT、TT、Fbg，PLT及血細胞比容(HCT)的值，發現高原與零海拔地區的早期RSA患者均存在血液高凝狀態，而以高原地區患者為甚，提示對于高原地區RSA患者更應注重早孕期血栓前狀態的篩查與治療，以降低高原地區婦女病理妊娠的發生率。

2 治療RSA-PTS的現代研究

2.1 中醫治療RSA-PTS的現代研究 現代中醫對本病的治療主要分為孕前及早孕期的治療，通過多項對中醫中藥治療本病的機制研究及療效觀察發現，中醫治療本病具有較好的療效。

2.1.1 臨床研究 臨床治療本病多以補腎活血為治療大法，兼以健脾、疏肝等，多在壽胎丸基礎上加減用藥。對于孕前期，馮曉玲教授團隊[16-17]發現運用補腎活血法治療腎虛血瘀型不明原因RSA患者，可通過降低外周血清PTS因子水平，升高外周血清及蛻膜組織中血管生成因子水平，調節血管內皮功能，改善血液高凝狀態，為妊娠提供良好基礎。對于早孕期，王曉翠等[18]采用補腎化瘀法治療本病，發現以壽胎丸聯合四物湯為主的中藥能降低D-二聚體(D-D)及纖維蛋白原(FIB)水平，顯著改善凝血功能，增加患者抗血栓能力，提高胚胎存活率。韓春艷等[19]運用加味壽胎丸(在壽胎丸基礎上加丹參15 g，杜仲20 g，白芍15 g，水蛭5 g，炙甘草6 g)治療100例RSA-PTS的早孕期患者，發現加味壽胎丸可能通過增加胎盤血流灌注，改善子宮局部微循環，以此提高臨床妊娠率，降低胎兒畸形率。馮曉玲等[20]用補腎活血方(丹參20 g，續斷15 g，菟絲子15 g，阿膠15 g，桑寄生15 g，黃芪15 g)給抗心磷脂抗體陽性的患者進行保胎，發現此方可以通過上調外周血中膜聯蛋白 A2(ANXA2)水平、下調Toll 樣受體4(TLR4)，從而調節血清高凝狀態，改善母胎炎性環境，從而提高妊娠成功率。林麗娜等[21]則用當歸芍藥散加減(白術12 g，白芍12 g，當歸10 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，菟絲子10 g，桑寄生15 g，續斷10 g，枸杞子10 g，制何首烏10 g，阿膠9 g)，養血健脾安胎治療76例患者，發現與對照組低分子肝素鈣注射液相比，觀察組能更好得延長APTT、PT、TT時間，降低FIB水平，降低血小板聚集率，提高孕酮水平，保胎成功率為76.79%(對照組為36.84%)。葉利群等[22]運用滋腎活血安胎方(當歸10 g，白術10 g，茯苓10 g，桑寄生15 g，續斷15 g，炒白芍15 g，柴胡6 g，三七粉6 g，菟絲子15 g)治療肝腎虧虛夾雜血瘀型滑胎且處于血栓前狀態的患者，發現治療組在調節部分凝血功能指標等方面均明顯優于低分子肝素對照組，且臨床總有效率相當。

2.1.2 實驗研究 除了上述的臨床研究之外，在分子研究方面，貢磊磊等[23]運用整合藥理學技術，構建“中藥-成分-靶標-通路”多維網絡，對養血安胎方(桑寄生、續斷、當歸、益母草、白芍、山藥、木香、石蓮子、菟絲子)中的藥物的主要化學成分和疾病靶標進行分析，推測出養血安胎方中這些成分通過影響凝血因子Ⅱ(F2)，雌激素受體 1(ESR1)和纖維蛋白溶酶原(PLG)參與補體與凝血級聯反應、血小板活化、雌激素及甲狀腺激素信號通路，進而防治RSA-PTS。

2.2 西醫治療RSA-PTS的現代研究 西醫治療RSA-PTS以抗凝為原則[24]。目前臨床多單用低分子肝素(LMWH)或聯合阿司匹林治療。其機制為LMWH屬葡糖胺聚糖類，主要通過阻斷抗磷脂抗體合成而抑制血栓形成，結合2018年專家共識[25]，目前LMWH使用劑量分為預防劑量和治療劑量2種，但存在出血、局部過敏、骨質疏松和肝腎功能損傷等不良反應。最近一項來自美國對1228名女性進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[26]發現，有過流產的婦女在孕前服用低劑量阿司匹林(LDA)可改善妊娠結局。特別是早期采用LDA，每天最大限度地堅持服用LDA，可以促進懷孕和活產，并保護在經歷過流產病史后試圖懷孕的婦女避免妊娠丟失。努力改善每天對LDA的依從性，可能會改善阿司匹林對試圖懷孕的婦女的生殖結局的有效性。

2.3 中西醫聯合治療RSA-PTS的現代研究 趙娜等[27]用安子合劑聯合低分子肝素治療60例RSA-PTS患者，安子合劑聯合低分子肝素可以通過降低D-D水平，提高AT-Ⅲ和妊娠激素水平，從而糾正高凝狀態，增加妊娠成功率。張莉莉等[28]通過臨床研究發現，在使用地屈孕酮及低分子肝素的基礎上，加用補腎養血安胎方，可更好的調節先兆流產合并宮腔血腫(IUH)患者的性激素水平及機體抗凝-纖溶平衡，使內源性止血途徑得到激活，從而促進血腫消退和保胎。洪恩等[29]對ERSA患者在用中藥保胎的基礎上加用100mg/d的阿司匹林，發現觀察組能更好得提高TT水平及血清激素水平，降低D-D水平，說明對于ERSA患者，早期使用低劑量阿司匹林治療有助于緩解患者的血栓前狀態，提高活產率。

3 歷代醫家對滑胎的治療

3.1 古代及近現代醫家對活血藥的應用 中醫的發展源遠流長，對于活血藥在滑胎患者及相關妊娠疾病中的運用，早有諸多醫家提出相關的論述。《內經》中的“四烏賊骨——藘茹丸”，開創了補腎活血法方藥[30]。東漢時期，張仲景的《金匱要略》中有6首方劑中含有活血藥物，例如桂枝茯苓丸，為治療妊娠合并癥病漏下第一方，方中用桃仁、丹皮、芍藥活血消癥；又如當歸芍藥散，治“婦人懷娠，腹中痛”之血瘀證，方中當歸、川芎為血中之氣藥，養血而不滯[31]。此外，還有當歸貝母苦參丸、芎歸膠艾湯、當歸散及白術散，用于治療妊娠下血、妊娠小便難等病[32]。到了清代，傅山的《傅青主女科》中有保產無憂散、保產神效方、治產秘驗良方，被古人譽為“安胎之妙劑”，此三方中均有當歸、川芎活血之品，又有厚樸、枳殼等行氣之藥[33]。此外，清代王清任獨創了少腹逐瘀湯，他稱該方能夠“去疾、種子、安胎……其效不可盡述”[7]。近現代，中國醫學泰斗張錫純也提出了補腎活血的安胎原則[30]，認為腎氣丸為補腎兼化瘀血之藥。

3.2 當代中醫家對滑胎的治療思路及方案 中醫學理論體系的基本特點之一是整體觀念，懷孕是一個復雜的過程，對于滑胎的婦女尤甚，因此整體的調理“病的人”，比局限的治療“人的病”更重要。吳育寧提出“分階段辨證論治”的中醫治療策略，將對本病的治療分為備孕調理期、促卵助孕期、早孕保胎期這三個階段。此外，吳育寧注重辨舌診病，認為對舌象瘀斑明顯者，可加用活血化瘀藥，使瘀去胎安。在選方用藥方面，吳育寧重視從“肝腎同源”、“補肺啟腎”、“滋補胃陰”三方面顧護陰血，常用熟地黃、當歸、白芍、北沙參、阿膠、玉竹、石斛、天麥冬等，此外，也善用蟲類藥物，如土鱉蟲、水蛭、穿山甲，尤其是對于因子宮內膜異位癥、子宮肌腺癥或因多次刮宮，子宮內膜過薄、瘢痕化而致RSA的患者[34]。陸啟濱教授認為本病以血熱夾瘀為標，脾腎兩虛為本，治療上以補腎活血為大法，此外，孕前預培其損也尤為重要，從而達到標本兼治[35]。羅頌平教授主張孕后治病與安胎并舉，滑胎患者多以壽胎丸加減保胎，若妊娠合并子宮平滑肌瘤且肌瘤明顯增大者，則加入橘核、荔枝核、風栗殼、雞血藤。孕后若出現宮腔積血，則加入仙鶴草、丹參、雞血藤等平和之品，用固澀止血、化瘀安胎之法，達到治病而無動胎之弊的目的[36]。殷一紅等[9]提出治滑胎重在調心神。其一，情緒鼓勵、心理治療；其二，養心，提高心神素質；其三，可以通過中藥輔助治療，如清心定神用黃連、蓮子；養心安神用炒酸棗仁、柏子仁、蜜制遠志；鎮靜安神用煅龍齒、珍珠母、生龍骨；靜心定神用浮小麥、炙甘草、大棗等。除上述中藥治療外，吳立群等[37]提出在治療脾腎不足型滑胎時，可選用關元、腎俞、足三里、三陰交、氣海，此五穴同用，能起到補腎健脾、益氣養血、調理沖任作用；在治療血瘀型滑胎時，可選用關元、子宮、神闕、血海、地機、三陰交配伍，協同可疏通血脈，破散瘀結，祛瘀生新，得以養胎；對于情志失調，肝郁氣滯甚則化火的滑胎患者，可選用百會、四神聰、印堂、太沖、合谷、內關、期門、肝俞，合用以上諸穴，可調暢氣機，疏肝解郁，使臟腑協調，氣血陰陽得以平衡，得以安胎。

4 小結

目前復發性流產對育齡期女性造成很大困擾，是一個不容小覷的問題。尤其是血栓前狀態是重要的病因之一，應在臨床重視對此病的管理，加強相關項目的檢測，以及時發現并改善妊娠血栓前狀態，提高妊娠成功率。當代中醫家在歷代醫家的經驗指導下，結合現代醫學研究，對本病有了新的認識，可謂體現了對中醫的傳承與創新，希望中醫對本病的治療能得到更廣泛的支持與認可。