西黃膠囊對(duì)肝癌TACE術(shù)后肝功能及細(xì)胞免疫功能的影響*

劉利娜，裘興棟，章國(guó)晶，黃兆明

(溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州 325000)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC，簡(jiǎn)稱肝癌)是指起源于肝細(xì)胞或者肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性惡性腫瘤。按照來(lái)源分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及混合型3大類型，其中肝細(xì)胞癌最常見(jiàn)。作為各種癌癥死因排名第3的惡性腫瘤，本病嚴(yán)重威脅人類健康[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，我國(guó)每年約有11萬(wàn)人死于肝癌，占全球肝癌死亡率的55%。手術(shù)切除是目前早期肝癌最有效的治療手段，但絕大多數(shù)肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為腫瘤晚期，錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，因此以非手術(shù)治療為主，包括放療、化療、介入治療、射頻消融、分子靶向治療等多種治療途徑[3]，原發(fā)病肝癌對(duì)化療及放療效果欠佳，介入治療的出現(xiàn)為原發(fā)性肝癌的治療提供一種有效的治療方案，目前肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)臨床應(yīng)用最為廣泛。

TACE主要是通過(guò)阻斷腫瘤的供血?jiǎng)用}導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生缺血性壞死，同時(shí)經(jīng)肝動(dòng)脈注入化療藥物，達(dá)到化療栓塞的目的[4]。然而該治療有一定的弊端，會(huì)對(duì)腫瘤組織周圍的正常組織造成傷害，引發(fā)肝功能異常[5]，一過(guò)性肝損傷[6]、血清內(nèi)毒素含量升高[7]、以及相關(guān)免疫問(wèn)題[8]。而本研究通過(guò)西黃膠囊，運(yùn)用在TACE術(shù)后患者，能改善目前肝癌TACE術(shù)后的不良反應(yīng)，取得較好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2020年6月在本院腫瘤科進(jìn)行TACE治療的50例原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，按入院順序編號(hào)并隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。其中對(duì)照組25例，平均年齡(62.52±7.17)歲；男17例，女8例；病程(23.32±6.69)月，腫瘤直徑(4.89±0.74)cm；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)10例，B級(jí)15例。而觀察組25例，平均年齡(63.28±7.25)歲；男18例，女7例；病程(22.16±7.23)月；腫瘤直徑(4.86±0.76)cm；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)11例，B級(jí)14例。2組患者的年齡、性別、病程、腫瘤大小等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[9]；同時(shí)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)則參照《中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)·腫瘤中醫(yī)診療指南》(2002年)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合Ⅱ～Ⅲ的分期標(biāo)準(zhǔn)。(2)行TACE術(shù)后出現(xiàn)肝損傷者。(3)年齡18～75 歲。(4)能配合完成本研究者。(5)取得患者的書面知情同意。(6)肝功能分級(jí)A-B級(jí)(Child-Pugh分級(jí))。(7)門靜脈主干無(wú)癌栓，無(wú)顯著門靜脈高壓。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不能按本研究方案進(jìn)行治療者。(2)根據(jù)病情不適合行TACE術(shù)者。(3)繼發(fā)性肝癌或彌漫性原發(fā)性肝癌。(4)具有精神類疾病或伴有嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病者。(5)妊娠期和哺乳期患者。

1.5 方法 2組患者均行TACE術(shù)治療，具體TACE術(shù)方案及標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[9]進(jìn)行。對(duì)照組患者在術(shù)后給予常規(guī)保肝治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予西黃膠囊輔助治療(生產(chǎn)企業(yè)：河北萬(wàn)邦復(fù)臨藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20153041，規(guī)格：每粒0.25 g)。每日口服2次，每次6粒，2組均以14d為1個(gè)療程，共觀察2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) (1)肝功能指標(biāo)：采集干預(yù)前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBil)。(2)使用流式細(xì)胞術(shù)采集干預(yù)前后T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK細(xì)胞)。

2 結(jié)果

2.1 2組干預(yù)前后ALT、AST、TBIL、DBil比較 干預(yù)前2組ALT、AST、TBIL、DBil比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2個(gè)療程后2組上述指標(biāo)與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，觀察組在ALT、AST、TBIL結(jié)果比較，均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組在DBil于對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者干預(yù)前后ALT、AST、TBIL、DBil比較

2.2 2組干預(yù)前后的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平比較 干預(yù)前2組 CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2個(gè)療程后觀察組上述指標(biāo)與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組僅有NK細(xì)胞優(yōu)于治療前(P<0.05)。組間比較，觀察組在CD4+、 CD4+/CD8+、NK細(xì)胞結(jié)果比較，均高于對(duì)照組(P<0.05)，而在CD8+方面，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者干預(yù)前后ALT、AST、TBIL、DBil比較

3 討論

原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高，死亡率高等特點(diǎn)[11]。而且隨著腫瘤的發(fā)生率和死亡率逐年上升，原發(fā)性肝癌已成為人類健康的主要威脅之一。由于早期肝癌特征性不明顯，除了普查，較難被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)臨床特征時(shí)大多已處中晚期，已錯(cuò)失手術(shù)可能，而TACE被推薦是治療中晚期肝癌的首選標(biāo)準(zhǔn)治療，原發(fā)性肝癌的血供幾乎全部來(lái)自肝動(dòng)脈，選擇性的對(duì)供給腫瘤部位血運(yùn)的肝動(dòng)脈進(jìn)行栓塞，可阻斷腫瘤的主要供血，使腫瘤發(fā)生壞死、縮小甚至消失，從而提高治療肝癌的療效。因此TACE可較大程度提高患者生存率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[12-13]。但臨床工作中，仍有部分TACE患者不耐受化療引起的不良反應(yīng)。

中醫(yī)藥學(xué)是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是癌癥患者輔助用藥的最好選擇。肝癌屬于中醫(yī)“黃疸、膨脹”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病因多因情志郁結(jié)、飲食所傷為主，久而久之逐漸形成夾雜有氣滯、痰凝、血瘀、毒結(jié)等病機(jī)產(chǎn)物，終成癌瘤。而采用中藥制劑聯(lián)合化學(xué)治療可增強(qiáng)治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的生存期和生活質(zhì)量。李卓偉[14]采用八珍湯對(duì)TACE術(shù)后患者不良反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)八珍湯能降低TACE術(shù)后肝臟毒性、消化道癥狀、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率。李金昌等[15]采用參苓白術(shù)散合平胃散后發(fā)現(xiàn)患者在止痛、止吐和降熱方面療效較優(yōu)。潘攀[16]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能顯著改善TACE術(shù)后患者肝臟功能，降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)。此外還有采用復(fù)方斑蝥膠囊等藥物干預(yù)TACE術(shù)后，均取得較好效果[17-18]。由此可見(jiàn)，中藥制劑輔助治療TACE患者術(shù)后，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

而本研究中的西黃膠囊來(lái)源于中醫(yī)傳統(tǒng)抗癌名方西黃丸。西黃丸又稱犀黃丸，是清代名醫(yī)王洪緒所創(chuàng)立，載于《外科證治全生集》卷四，本方由牛黃、麝香、乳香、沒(méi)藥4味中藥組成，具有清熱解毒、消堅(jiān)化結(jié)、解毒散癰、消腫止痛等功效，其中牛黃具有化痰開(kāi)竅、散腫消結(jié)功效，麝香輔助麝香治療可進(jìn)一步通經(jīng)絡(luò)、避惡毒等，乳香、沒(méi)藥合用，增強(qiáng)活血祛瘀、消腫定痛的功能，而且輔料黃米飯為丸，起到調(diào)胃和中功效，減脾胃?jìng)19]。有基礎(chǔ)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，西黃丸能通過(guò)下調(diào)VEGF表達(dá)、抑制腫瘤血管生成[20]，抑制基質(zhì)蛋白酶腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程[21]等途徑阻斷腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可促進(jìn)肝癌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2)、mRNA、MMP-9mRNA及p-STAT3蛋白表達(dá)顯著降低，能抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡[22]。而周云娣[23]運(yùn)用西黃丸輔助治療晚期原發(fā)性肝癌效果觀察，發(fā)現(xiàn)能緩解患者后期癥狀，改善肝功能。杜旦鋒等[24]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)西黃丸能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)可提高荷瘤小鼠的免疫力，這說(shuō)明西黃丸不僅能提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，還能提高機(jī)體的抵抗力，這對(duì)于免疫力低下的腫瘤患者是極其重要的。

而上述文獻(xiàn)與本研究結(jié)果相似，本研究中觀察組與在ALT、AST、TBIL結(jié)果比較，均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；在CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞結(jié)果比較，均高于對(duì)照組(P<0.05)；而在CD8+方面，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P<0.05)。可見(jiàn)西黃膠囊能夠有效改善TACE術(shù)后的肝功能狀態(tài)，提高自身免疫力。綜上所述，西黃膠囊有明顯的抗腫瘤作用，改善肝功能，對(duì)腫瘤患者有顯著的免疫調(diào)節(jié)能力，值得進(jìn)一步研究。