胃食管反流病的中西醫治療現狀述評

魏秀秀 張北華 尹曉嵐 衛裕晨 劉佳麗 唐旭東

(1 北京中醫藥大學研究生院,北京,100029; 2 中國中醫科學院西苑醫院,北京,100091; 3 中國中醫科學院,北京,100700)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是一種非常普遍的消化系統疾病,其患病率在不同地區之間存在顯著差異,北美GERD患病率最高達18.1%～27.8%,是美國門診就診最常見的胃腸道疾病,其次是歐洲為8.8%～25.9%[1-2]。GERD在中國的患病率相對較低,為12.5%,但隨著生活節奏的加快、西化生活方式的轉變及人口老齡化,近年來GERD患病率呈上升趨勢[3-4]。其臨床表現復雜多樣,具有慢性、持續性的特點,嚴重影響患者的生命質量,并造成大量醫療保健和社會資源的消耗,已成為全球重視的醫療問題[5-6]。目前用于GERD的治療方法多樣,各有其特色與不足,如何科學合理地根據GERD不同類型不同階段優化選擇治療方案是當前的關鍵。本文將總結歸納當前GERD中西醫治療的現狀,分析其優勢及局限,展望GERD臨床治療策略的趨勢,以期為今后GERD不同分型的優化治療模式提供借鑒。

1 GERD分型及其發病機制

GERD是指胃十二指腸內容物從胃反流入食管、咽喉、口腔引起的相關不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病。其臨床表現形式多樣,癥狀譜分為食管癥狀和食管外癥狀兩大類,食管癥狀包括以反流和燒心為常見表現的典型癥狀以及以胸痛、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣、反食等在內的不典型癥狀,食管外癥狀包括咽喉不適、咽部異物感、聲音嘶啞、慢性咳嗽、咽喉炎或哮喘等[7-8]。70%以上的GERD患者內鏡下食管黏膜無明顯損傷等異常表現,被稱為非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD),又稱為內鏡陰性GERD或癥狀性GERD。少數GERD患者內鏡下食管黏膜有明顯糜爛表現,被稱為反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE),臨床診療進一步關注其洛杉磯分類,根據其黏膜損傷的不同程度范圍分為輕度RE(洛杉磯A級和B級)和重度RE(洛杉磯C級和D級)。根據反流物性質不同又可分為酸性GERD和非酸性GERD[9]。胃食管反流反復發作會增加患者食管狹窄、巴雷特食管及食管腺癌的發病風險[5]。最新報道GERD影響了全球15%～20%的人口[10],呈現顯著上升趨勢。

GERD是一種多因素參與的上消化道動力障礙相關的疾病,本質是防御因素與侵襲因素之間的不平衡。重度RE的病理生理重點在食管胃交界區(Esophagogastric Junction,EGJ)的嚴重結構和功能障礙,表現為食管下括約肌功能受損、食管裂孔疝、仰臥位反流和胃酸清除延遲,導致遠端食管酸暴露量過多及時間延長,造成黏膜損傷[11]。輕度RE酸暴露時間及EGJ損傷嚴重程度遠遠低于重度RE[12]。NERD的病理生理側重關注反流物暴露攻擊上皮屏障,影響黏膜微觀結構完整和介導疼痛的神經通路[11]。此外,內臟高敏感及心理情緒因素在本病的發生發展也不容忽視,許多NERD患者重疊功能性燒心(Functional Heartburn,FH)和反流高敏感(Reflux Hypersensitivity,RH),諸多方面的因素給現有治療手段患者臨床癥狀控制不能達到滿意的管理方案帶來巨大挑戰。

2 GERD治療目標因分型而異

臨床治療旨在最大限度地減少反流物對食管的有害影響。緩解癥狀,治愈食管炎,預防復發與并發癥,進而提高與健康相關的生命質量是GERD治療的主要目標[4]。生活方式、西藥物及外科介入治療,中醫藥內服及外治療法可用于GERD的治療。其中調整生活方式是基礎,貫穿治療始終,旨在最大限度避免反流情況的發生,絕大多數患者獲益于藥物和(或)非藥物療法。GERD具有復雜的病理生理學基礎,治療目標的偏重因疾病分型而異,癥狀改善通常是NERD治療的主要終點目標;而在RE治療中,尤其是重度RE,黏膜愈合較癥狀改善更為重要[13]。如果不認識到這一細微差別,未明晰側重的治療目標將導致療法選擇的偏差,特別是抑酸劑質子泵抑制劑的不當使用。

3 西醫治療

3.1 抑酸劑對RE促進黏膜愈合療效優勢確切 治療GERD的西藥仍以減少胃酸分泌為主流,抑酸劑質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors,PPI)、鉀競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive Acid Blocker,P-CAB)是治療GERD患者誘導癥狀緩解和維持治療的首選藥物,一般推薦療程為4～8周,視緩解情況調整用藥,單劑量治療無效可改為雙倍劑量,一種抑酸劑無效可嘗試換用另一種[14]。PPI自20世紀80年代末起是全球范圍內用于治療包含GERD在內的酸相關疾病的一線選擇,被用于具有典型反流癥狀患者GERD的初步診斷。其通過與胃壁細胞H+-K+-ATP酶不可逆性共價結合使酶失活而抑制胃酸分泌,通過減少酸反流的量發揮作用,對于緩解具有典型表現的GERD患者的癥狀及促進食管黏膜愈合療效確切,但其存在半衰期短,起效緩慢,夜間抑酸效力不足以及受CYP2C19代謝多態性影響療效等多種局限性[15]。新型抑酸藥P-CAB的問世為食管炎的治療帶來新篇章,其通過和K+競爭的方式可逆性結合,抑制H+-K+-ATP酶活性,與PPI比較具有更快速更長期地抑制胃酸分泌的作用。研究顯示P-CAB在促進RE黏膜愈合及反流癥狀緩解的療效不劣于常規PPI,而且對于重度RE患者黏膜愈合率方面優于PPI[16-18]。抑酸劑從根源最大限度地減少酸反流對食管黏膜的侵襲性,是以促進黏膜愈合為主導治療目標及緩解酸相關癥狀的標準選擇,尤其適用于重度RE患者,且PPI在臨床較為普遍選用。

3.2 抑酸劑對NERD癥狀緩解療效局限 在大多數情況下,PPI可有效治愈食管黏膜病變和改善癥狀,但仍有高達40%的患者癥狀持續存在或僅部分緩解[19],也有部分患者需要長期維持治療或按需治療,面臨停藥難,停藥后易復發的困境。此類頑固難治性GERD(Refractory Gastroesophageal Reflux Disease,rGERD)與多因素參與的發病機制、弱酸或非酸反流、重疊FH和RH、合并焦慮和抑郁心理狀態以及患者服藥依從性差等諸多方面的影響密切相關[20],使用PPI獲益甚微。此外,NERD患者膽汁反流異常的存在與更嚴重的反流癥狀及PPI治療的緩解較少有關[21]。60%未經pH值測量檢查的NERD中重疊FH和RH,使占比GERD分型最多的NERD人群對抑酸治療的反應較差[22]。而且與RE患者比較,NERD重疊FH患者對PPI治療的癥狀緩解率降低約20%[15]。因此,GERD的臨床管理因分型而異,一刀切的抑酸療法并不適用所有GERD患者的初始治療選擇,對于以緩解癥狀為導向的NERD、輕度RE(尤其是洛杉磯A級)及非酸反流的患者可考慮弱化PPI地位。循證臨床實踐指南建議將對使用PPI后燒心癥狀緩解的NERD或輕度RE且癥狀消退的患者改為PPI減量、使用H2受體阻斷劑降級或停用PPI的方案轉變[23]。對于重度RE、巴雷特食管及pH阻抗明確酸反流的NERD患者,PPI仍是優先主導。

3.3 聯合用藥并未達到增效預期 H2受體阻斷劑、促動力劑、黏膜保護劑、抗酸劑、抗反流藥物及調節心理情緒類藥物在協助緩解GERD患者某些癥狀中發揮作用,對促進黏膜愈合效果不大,臨床中多視情況必要時短暫聯合使用PPI。H2受體阻斷劑選擇性阻斷壁細胞H2受體以阻斷胃酸分泌,可有效阻斷夜間基礎酸分泌,對于有持續性夜間癥狀的GERD患者短期使用有優勢[24]。但因其作用時間短,快速耐藥,對日間膳食刺激的酸分泌抑制作用有限等缺點使得在緩解GERD癥狀上功效不足。在亞洲國家應用促動力劑治療GERD較為普遍,已達成共識,而在歐美國家較少推薦使用[14]。促動力劑包括5-羥色胺4受體激動劑、多巴胺D2拮抗劑以及胃動素和胃促生長素受體激動劑,通過增強食管胃動力以促進反流物清除改善GERD癥狀。薈萃分析顯示PPI聯合促動力劑治療GERD在減少反流次數,改善患者生命質量方面優于單獨使用PPI,但對酸暴露時間沒有顯著影響,且不良反應發生率高[25]。促動力劑不具有高選擇性,可能是今后GERD重疊功能性消化不良或慢性便秘的患者短期治療選擇。黏膜保護劑與抗酸劑可與PPI聯合使用,實現一定程度的癥狀緩解,達到令人滿意的治療效果,但藥效持續時間短,無法修復食管糜爛黏膜及預防GERD并發癥,必要時多用于GERD的對癥治療。巴氯芬是一種γ-氨基丁酸B類受體激動劑,最初被批準用于治療骨骼肌痙攣,惡心、頭暈頭痛、嗜睡、疲勞等是其常見不良反應。研究顯示巴氯芬能減少一過性食管下括約肌松弛,增加食管下括約肌壓力,減少餐后胃酸反流發作及反流相關癥狀,但其在GERD中的長期療效及耐受性仍需要進一步評估[26]。現有研究顯示GERD患者焦慮抑郁患病率呈高發趨勢,且焦慮和抑郁負面心理情緒是殘余反流癥狀的獨立危險因素[27-28],對于久治遷延或反復發作患者,可考慮加用調節心理情緒類藥物。但臨床中患者對精神調節劑接受度不高,存在抵觸心理,依從性不高,給治療帶來困難。

3.4 抑酸劑濫用遠期危害備受關注 PPI種類不斷更新優化,經驗性PPI試驗被認為是診斷和管理無報警癥狀GERD患者有效且具有成本效益的初始選擇,這導致臨床中PPI濫用現象普遍,即在無任何明確適應證下而不恰當使用,甚至長期或過度使用[29]。一項納入280例患者PPI使用情況的觀察性隊列研究顯示,1/3的患者PPI處方使用不當,以過量使用多見[30]。此外,長期使用PPI后內鏡下胃黏膜表現出胃底腺息肉、增生性息肉、多發性白色扁平隆起病變等特征性組織病理學改變的臨床意義受到關注[31]。一項基于11 741例患者的隊列研究顯示,在4.3年的中位隨訪期中,與未使用PPI比較,使用PPI≥30 d,胃癌發病率增加了2.37倍,且隨著PPI使用年限的延長,胃癌的發病率呈上升趨勢[32]。而且長期使用PPI不僅可加重老年患者消化不良癥狀,導致胃內細菌定植和腸道菌群過度生長,還會帶來罹患社區獲得性肺炎,維生素B12缺乏癥,胃腸道腫瘤,癡呆和腎臟疾病的風險增加[33-34]。抑酸劑P-CAB強效抑酸,其對胃黏膜組織病理學影響,對NERD或重疊FH和RH患者的遠期獲益以及其強效抑酸后對不同年齡層次患者胃內消化節律影響的利弊關系尚未可知,仍需要進一步評估。

4 西醫介入治療

4.1 內鏡下治療短期療效尚可,遠期療效尚不明確 內鏡下治療包括射頻消融術、經口無切口胃底折疊術、抗反流黏膜切除術,其作用以抗反流屏障——食管下括約肌為切入點,縮小反流物通道,減少反流刺激。操作指征包括具有典型GERD癥狀,洛杉磯A級和B級的輕度RE,酸暴露異常的NERD以及無食管裂孔疝的患者,填補了內科治療缺口[35-36]。關于內鏡下射頻消融術的臨床研究最多,長期療效較好,薈萃分析顯示射頻消融治療可顯著改善GERD患者燒心癥狀、降低食管酸暴露時間、降低RE發病率、減少PPI使用以及提高患者生命質量[37]。對于rGERD患者,經口無切口胃底折疊術可顯著改善胃食管反流癥狀評分及提高患者生命質量,89%的患者術后停用PPI,但其不良事件數量近年來有所增加,程度從輕度到重度不等,也無法實現反流的長期控制,在減少患者食管酸暴露方面,與服用PPI相似[38-40]。因對照數據及潛在并發癥研究缺乏,歐洲指南暫不建議在常規實踐中使用抗反流黏膜切除術治療GERD[40]。內鏡下治療為患者提供了可替代的治療選擇。

4.2 手術治療接受度不高 抗反流手術是GERD管理的最后一步,腹腔鏡胃底折疊術是目前認為最好的抗反流手術方式,其可以固定食管下括約肌、增加食管腹內節段長度、升高食管下括約肌底壓力及修復食管裂孔,在控制反流方面有較好的療效,但術后吞咽困難及腹脹發生率較高,臨床接受度有限[41]。在現有的隨機對照試驗中,與PPI的治療比較,胃底折疊術遠期利弊平衡存在相當大的不確定性[42]。磁環括約肌增強術是通過腹腔鏡將磁珠環置于胃食管交界處,可根據食管下段不同阻力的外力自我調節,防止病理性反流,與胃底折疊術具有類似的良好控制GERD患者癥狀,且侵入性更小,腹脹發生率更低,大多數情況下不會引起吞咽困難[43]。手術治療需要外科醫師評估與患者主觀意愿共同決策,許多患者術后癥狀緩解的持續時間不長，再次恢復藥物治療[44],具有創傷侵入性及不良事件的可能性,其在臨床應用中并不受歡迎。

5 中醫治療

5.1 GERD中醫理論認識成熟并達成共識 GERD根據其典型臨床表現,可歸屬為中醫“吐酸”“吞酸”“嘈雜”“食管癉”等范疇。經言“諸逆沖上,皆屬于火……諸嘔吐酸……皆屬于熱”,《壽世保元》曰：“夫酸者肝木之味也,右火盛制金,不能平木,則肝木自甚,故為酸也。”其病機要點在于肝膽失疏泄,胃失和降,胃氣上逆,上犯食管,以逆、熱、郁為病機特點[45]。《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見(2017)》及《胃食管反流病中醫診療共識意見(2017)》均提到柴胡疏肝散、左金丸、柴胡湯類、溫膽湯、六君子湯、半夏厚樸湯、旋覆代赭湯、血府逐瘀湯用于治療GERD的辨證基礎方[45-46]。肝胃郁熱、肝胃不和是GERD最常見證型[47],臨床醫家多從肝胃立論,強調肝氣失和是胃失通降的前提,治療當從肝論治并調節中焦氣機,其中疏肝、清熱、行氣、和胃是臨證中極為常見的治法[48],也是目前開展中藥復方臨床與基礎研究的聚集點。

5.2 中藥復方具有多維度發揮療效的優勢,但高級別循證證據有限 整體觀念與辨證論治是中醫的精髓,中醫藥治療本病具有標本兼治、個體化的特色,具有優越的令人滿意的臨床療效和安全性。一項薈萃分析顯示,與單純PPIs或促動力劑比較,單純中醫藥治療NERD能更好地提高臨床總有效率和癥狀緩解率,降低復發率和不良事件的優勢,因納入的隨機對照試驗設計質量偏低及存在發表偏倚,結果可靠性及穩健性存在局限,中藥復方有望成為未來NERD患者的替代療法,但缺乏高級別循證醫學證據[49]。一項納入204例NERD脾虛濕熱證患者的多中心隨機雙盲雙模擬非劣效的臨床研究顯示,經4周治療后,中藥健脾清化顆粒聯合半劑量PPI較標準劑量PPI在改善患者癥狀方面更優,且耐受性好及安全性高,并且聯合組腸道微生物群豐度和多樣性顯著增加,其中厚壁菌門豐度明顯升高,類桿菌門豐度明顯降低,可糾正谷氨酸代謝途徑[50]。有研究顯示中藥能有效幫助減少GERD患者PPI用量,同時能促進并維持食管黏膜愈合狀態[51]。近年來臨床與實驗研究探索了中藥復方治療GERD的可能機制,通過調節防御因素與侵襲因素間的失衡多維度發揮作用,具體表現為可降低胃酸水平及膽汁反流、調節胃腸激素釋放、調節食管及胃平滑肌收縮力、調節食管下括約肌功能、控制炎癥介質以保護黏膜抵抗力以及降低內臟敏感性等[52-54],豐富了中藥復方通過多組分、多途徑、多靶點發揮療效優勢的認識,但具體成分及分子機制有待進一步探索。此外,近年來,基于辨證論治的名醫經驗治療GERD層出不窮,在緩解癥狀及促進黏膜愈合具有獨到優勢,但處方群體化弱而個體化強,大范圍推廣使用受限,且遠期療效也有待進一步評估。

5.3 中醫外治法簡易有效 《理瀹駢文》言“外治之理,即內治之理,外治之藥,即內治之藥,所異者法耳,醫理藥性無二,而法則神奇變化”。用于治療GERD的中醫外治療法種類繁多,包括針刺、灸法、推拿、穴位貼敷、穴位埋線等。黎麗群等[55]對7種中醫外治法的網狀Meta分析顯示中醫外治法在改善反流癥狀、提高臨床療效以及降低復發率方面具有優勢。針刺對噯氣這一高發不典型癥狀具有較大緩解作用[56]。此外,針灸聯合PPI在改善GERD患者癥狀及提高生命質量的同時,還可促進胃食管動力恢復、減輕炎癥反應及調節相關腦腸肽水平,無明顯不良反應,復發率低[57-58]。目前,對中醫外治法對促進黏膜愈合情況及停用后遠期癥狀維持的高質量研究較少。

5.4 針對GERD上市中成藥缺乏 左金丸出自《丹溪心法》,具有清肝平肝,瀉火降逆,廣泛用于肝胃不和、肝郁化火犯胃引起的嘈雜吞酸、嘔吐脅痛等癥,是目前最貼合針對GERD的中成藥。在臨床實踐時多根據其重疊癥狀,辨證選用較為契合的上市中成藥,如合并以早飽、餐后飽脹不適為主的消化不良加用香砂平胃顆粒,但其臨床療效及經濟學仍需要進一步評估。我們團隊前期開展的隨機對照研究顯示通降顆粒治療NERD肝胃不和證的總有效率和改善患者生命質量方面優于莫沙必利,與奧美拉唑腸溶片比較總有效率差異無統計學意義[59-60]。通降顆粒是唐旭東教授繼承董建華院士“通降理論”結合長期臨床實踐經驗總結的有效處方,具有降低胃酸水平、調節食管及胃腸動力、調節胃腸激素釋放及控制炎癥介質等多方面作用[52-53,61],已被制成院內制劑在臨床中使用。因院內制劑為非上市藥品,在市面大范圍廣泛流通使用受到很大限制。

6 中西醫結合——突破PPI依賴性或難治性GERD治療難點

發揮中醫藥在GERD治療中的優勢是國民健康與社會醫療資源優化配置的趨勢。GERD發病機制復雜,PPI靶點單一,臨床中面臨rGERD及長期使用PPI治療有效但停藥難、停藥后易復發的難題,尚存在驟然停藥后機體對生理泌酸反跳的不耐受現象,這為中醫藥帶來契機。臨床研究顯示中西醫結合治療GERD在改善反流癥狀、中醫證候積分、焦慮抑郁癥狀以及提高生命質量方面療效顯著,且具有安全性高及復發率低的特點[62-63]。Meta分析表明中西結合治療GERD較單純西醫治療的復發率低[64]。已有學者理論與實踐探索中西醫結合分級降階梯治療RE,提示該方案具有快速緩解癥狀,減少PPI用量以及降低復發率的優勢,但仍需更嚴謹的研究設計評估遠期獲益[65-66]。這為以癥狀占主導困擾的NERD、輕度RE及PPI依賴性或難治性GERD患者降階梯適度抑酸的治療策略提供思考與借鑒。目前我們團隊正在國家重點研發計劃的支持下進行中藥配合PPI降階梯治療停藥后易復發NERD患者的多中心隨機雙盲的臨床試驗,通過調整PPI服用時間及劑量,以晚睡前服用H2阻滯劑為過渡,最后停用抑酸藥的降階梯治療方案,評估其臨床有效率、復發率及PPI停藥率,以期取得高質量循證醫學證據。有學者探討中西醫結合可通過參與增強抗反流屏障功能,提高食管廓清能力,改善胃排空延遲、食管黏膜損傷、內臟高敏感以及維持胃內高pH值等多方面環節,在治療頑固難治性GERD中具有客觀優勢[20]。由此看來,中藥復方在助力減停抑酸藥的使用,療效優勢明確,中西醫結合有望成為PPI依賴性或難治性GERD更優化的治療方案選擇。

7 總結與展望

GERD是一種常見的慢性消化系統疾病,發病機制復雜,雖不至于損害生命,但其反復持續的癥狀嚴重影響患者的生命質量。現代醫學治療仍以PPI為首位選擇,其抑酸機制明確,在食管炎黏膜愈合效果上已經取得重大成績,但仍有一部分患者臨床癥狀控制效果仍不好,癥狀頑固,反復發作,停藥困難,尤其對不典型癥狀或食管外癥狀或重疊FH和RH的GERD患者抑酸療效欠佳,治療棘手。且長期PPI使用帶來的增加胃癌患病風險備受關注。該病的本質是內容物“易位”,新型抑酸劑P-CAB問世解決了部分難題,升級強效抑酸對日間胃內節律的影響較大,且西藥聯用并未達到預期增益效果,也因此逐漸強調適度抑酸。近年來,內鏡治療和抗反流手術發展較快,已經開始流行,為PPI依賴性和PPI難治性GERD患者提供了新的治療選擇,有其特定的適應證及禁忌證,需要外科醫師評估與患者主觀意愿共同決策。由于遠期療效數據有限,相關高質量研究報道不多,現代醫學介入治療的長期優勢仍然存在爭議,今后需要進行長期隨訪評估。

近年來中醫藥在GERD治療中顯現的多維度多靶點的特點,極大地提高了臨床療效。中醫藥對GERD的理論認識達成一致,中醫診療共識也在與時俱進,更新發布以更好地指導臨床。中醫藥可通過影響胃腸激素,食管胃動力,食管下括約肌功能,腸道菌群,內臟高敏感及心理情緒等在內的多方面病理機制發揮作用,在改善患者癥狀,提高生命質量,減少PPI依賴,降低復發率及減少不良反應的優勢作用日趨凸顯[67]。基于辨證論治的名醫經驗處方群體化弱而個體化強,今后可開展更嚴謹的臨床研究,以提供高級別循證證據支持。

中西醫聯合治療GERD在緩解癥狀、調節心理情緒、促進黏膜愈合、減少PPI用量以及降低復發率等諸多方面療效顯著,是rGERD及無明顯黏膜糜爛GERD患者的優化選擇方案。中醫藥在GERD治療中具有多維度的特點,有其側重的優勢階段與環節,對于無明顯黏膜糜爛的NERD及輕度RE患者,考慮日間PPI強效抑酸影響胃內消化節律及存在對夜間酸突破控制弱的劣勢,同時對于重度RE和巴雷特食管在黏膜愈合后需維持緩解癥狀的患者,提倡適度抑酸;同時充分發揮中醫藥助力分級降階梯撤藥減停抑酸藥治療rGERD的優勢,找尋方便易行易重復的處方制劑,開展更嚴謹的研究,明確有效中藥復方的作用機制,科學合理地根據GERD不同類型不同階段優化選擇中西醫治療方案是未來發展的趨勢。