非小細胞肺癌中TTF-1、CK5/6、Ki-67的表達及與臨床病理的關系

張景瑞 李湘奇

摘要：非小細胞肺癌是發生于肺部上皮細胞的惡性腫瘤，具有增值速度慢、擴散速度慢的疾病特點，患者早期不易察覺和診斷。因此，非小細胞肺癌患者確診時多為中晚期，臨床治療難度較大，患者5年內生存率較低，預后質量較低。隨著臨床醫療水平發展，越來越多的醫師開始探討非小細胞肺癌患者早期疾病診斷方法，以早期診斷患者疾病，有利于患者早期治療，改善其疾病發展，改善患者生存質量。本次研究，主要分析了非小細胞肺癌患者疾病發展特點，分析 TTF-1、CK5/6、Ki-67指標臨床診斷的價值的應用效果，敘述如下。

關鍵詞：非小細胞癌， TTF-1， CK5/6， Ki-67

【中圖分類號】R563 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）06--02

引言

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤疾病，主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）和大細胞癌（LCC），其中非小細胞肺癌是肺癌患者常見表現類型，針對非小細胞肺癌患者，臨床需早期給予手術治療、化療、靶向治療，以改善患者病情發展，提高其預后質量，但在研究發現，非小細胞肺癌患者早期疾病診出率低，患者治療難度較大，預后質量不理想，因此，非小細胞癌患者的臨床診斷方法也受到廣泛關注。非小細胞肺癌臨床常采用纖維支氣管鏡活檢及經皮肺穿刺活檢來獲取病灶細胞，取得病理標本進行診斷分析，具有一定的診斷效果，但對于低分化患者來說，臨床具有一定的誤診率，影響患者早期治療，研究發現，免疫組化分析在患者疾病診斷中具有較高的應用價值，本次研究，主要分析了TTF-1、CK5/6、Ki-67指標表達情況與患者疾病發展的相關性，為患者早期疾病診斷提供數據支持。

1. 非小細胞肺癌流行病學

據流行病學顯示，肺癌時全球發病率、死亡率最高的惡性腫瘤疾病之一，且其發病率、致死率呈逐年上升趨勢發展，威脅患者生命健康。對于男性患者來說，肺癌疾病多發生于中老年患者，也是男性發病率和病死率最高的惡性腫瘤;對于女性患者來說，肺癌致死率排名第四，發病率僅次于乳腺癌和宮頸癌，因此肺癌疾病對患者的生命威脅也是非常大的[1]。分析非小細胞肺癌患者發病原因顯示，患者無明確的發病原因，但多于環境因素、自身因素長期相互作用有關，其中環境因素主要包括吸煙、職業因素、環境污染等;自身因素主要包括患者的年齡、遺傳、免疫、營養狀況等。研究發現，環境因素常常是導致非小細胞肺癌發生的始動因素，而患者年齡、遺傳、免疫、營養狀況等與非小細胞肺癌發病、疾病進展相關[2]。因此，臨床可通過患者遺傳、免疫指標、營養狀況分析患者疾病情況，評價患者預后質量。對于非小細胞肺癌疾病來說，腺癌和鱗癌是其最常見的兩種組織學亞型，臨床也主要從鱗癌、腺癌疾病分類，為患者提供針對性治療、護理干預，雖取得一定的研究成果，但非小細胞肺癌疾病的治愈率仍不理想，其五年平均生存率不足20%，分析其原因多與患者就治時間較晚，耽誤其最佳治療時間有關[3]。因此，臨床需盡早診斷患者疾病發展情況，準確區分肺癌的組織學類型、疾病進展，對提高患者治療效果，降低肺癌的病死率有重要意義。

2. 免疫組化指標的應用特點

免疫組化又稱為免疫組織化學技術，主要是采用抗體和抗原之間的特異性結合反應，來檢測組織或細胞中的某種化學物質，將此作為抗原或半抗原，通過免疫動物后獲得特異性的抗體，再以此抗體去探測組織或細胞中的同類的抗原物質，用化學反應使標記抗體的顯色劑顯色來確定組織細胞內抗原情況，對其進行定位、定性及相對定量的研究，達到檢測目的[4]。隨著分子生物學的不斷發展，非小細胞肺癌疾病可通過免疫組化來判斷其組織分型，并有效追蹤非小細胞肺癌的生物學行為，從而在患者臨床診斷、治療中提供幫助[5]。TTF-1、CK5/6、Ki-67這三項指標為肺癌免疫組化常見指標，對于肺癌診斷和組織分型有著重要作用。

2.1 TTF-1

甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1， TTF-1）是在甲狀腺濾泡上皮細胞中發現的一種轉錄因子，也是甲狀腺組織中具有特異性的分子標記物，分析其作用顯示，TTF-1能夠有效控制甲狀腺秋代表、過氧化物酶以及血清降鈣素等疾病的表達，因此常用于判斷甲狀腺組織疾病，具有較高的應用價值[6]。隨著臨床醫學發展，在人體腦部、肺部中也發現TTF-1的表達，在腦部主要分布于下丘腦、垂體等腦組織，在肺部主要分布于終末呼吸道，據動物實驗顯示，在肺發育過程中，TTF-1 對構成、建立肺組織形態起著至關重要的作用，若TTF-1表達破壞，會導致肺組織發育不全、支氣管瘺、肺功能異常等情況[7]。因此，對于肺部疾病可采用TTF-1表達進行分析。研究發現，TTF-1是肺腺癌最常用的免疫標志物之一，據臨床病理學研究顯示，約有 75%-85%的肺腺癌患者呈現彌漫性陽性，具有較高的敏感性，因此，TTF-1經常用于臨床分辨肺腺癌和肺鱗癌，具有較高的應用價值[8]。同時，臨床約有20%的肺腺癌患者未表達TTF-1，分析其原因可能與癌細胞低分化有關或診斷誤差有關，由TTF-1 單一診斷并不能完全排除肺腺癌。

2.2 CK5/6

細胞角蛋白5/6（Cytokeratin-5/6）是一種酸性多肽物質，主要包含有CK5、CK6 兩種分子，為高分子量，表達于上皮細胞和黏膜的鱗狀上皮，但是在大部分單層腺上皮細胞幾乎不表達，因此可用于非小細胞肺癌鱗癌和腺癌疾病的鑒別診斷。臨床病例研究顯示，CK5/6在75%-100%肺鱗癌患者中表達，同時有30%左右患者呈局灶性低水平表達，具有較高的診斷敏感性[9]。同時CK5/6 在患者非小細胞癌癥表達具有特異性，在段楚驍[10]研究中顯示，CK5/6陽性在男性、吸煙患者在呈高表達，同時分化程度越高、腫瘤體積更大或病灶受累范圍更大患者，其CK5/6陽性表達顯著升高，而與淋巴結轉移和 TNM 分期呈負相關關系，均有較高的應用價值，也體現了CK5/6在非小細胞肺癌患者疾病診斷、治療中的重要意義。

2.3 Ki-67

Ki-67是單克隆抗體Ki-67的抗原標志物，也是與細胞周期相關的蛋白質，因此，臨床可用以表示瘤細胞增殖標志物，臨床可通過檢查Ki-67抗原含量，分析其蛋白表達水平，從而判斷病灶細胞增殖活性情況，判斷病灶瘤惡性程度。臨床分析顯示，Ki-67的數值越大，患者惡性腫瘤疾病程度越嚴重，同時臨床治療難度越大，若患者治療后Ki-67水平有明顯降低，趨近于10%，也說明患者病情逐步好轉，趨于正常狀態，若患者Ki-67水平無明顯改善，或其數值超過30%，則表示患者病灶腫瘤有復發、轉移風險，因此，Ki-67指標檢測在患者臨床疾病診斷、治療效果、預后質量分析中具有較高應用價值[11-12]。此外，臨床研究顯示， 在患者治療后，患者治療效果評價中，不能僅采用Ki-67指標評價患者治療效果，容易出現診斷誤差情況，影響患者早期治療、干預，嚴重者威脅其生命健康。在馬禮鴻[13]研究中顯示，Ki-67抗原高表達與患者年齡、性別、腫瘤直徑、組織學分類均無明顯相關性，在分化程度、疾病分期、淋巴結轉移中具有明顯相關性，且均為正相關。在張春節[14]研究中顯示，Ki-67的表達與患者年齡、性別、組織學類型及轉移方式無明顯相關，與疾病分期、分化程度具有明顯相關性，分析兩則研究結果差異情況，可能與樣本選擇、研究量不同有關，因此，臨床不能采用Ki -67指標單一檢測，需給予綜合分析研究。

3. 非小細胞肺癌疾病特點分析

3.1 非小細胞肺癌組織學分型特點分析

非小細胞肺癌臨床主要分為鱗癌和腺癌兩種組織學分型，其病理類型、分化程度、臨床治療方法均有明顯差異。其中肺鱗癌是表現于肺支氣管內的鱗狀細胞癌，主要分為角化型肺鱗癌、非角化性鱗癌和基底樣鱗癌，患者臨床主要癥狀為發熱、咳嗽、咯血、胸痛等呼吸道癥狀，其中發熱是患者臨床常見的癥狀，伴隨有炎癥情況，導致患者早期誤診為感冒、支氣管炎、肺炎疾病，采用常規抗感染藥物治療并不能起到明顯效果，導致患者病情延遷，疾病進展，臨床治療難度增大[15]。隨著患者病情發展，患者容易出現肺炎、肺不張、支氣管黏液分泌改變等情況，導致咳嗽、咯血、胸痛癥狀，嚴重者合并有呼吸困難、氣管-食管瘺情況，導致患者食欲不振，體重下降。而肺腺癌主要表現為支氣管黏膜上皮細胞或黏液腺中，根據其病灶分型分為實體狀、乳頭狀、浸潤性三種組織分型。患者早期無明顯癥狀，隨著疾病進展，周圍器官浸潤、壓迫后，患者出現咳嗽、呼吸困難、咯血、等癥狀嚴重者患者向腦部、關節、臟器、關節轉移，威脅患者生命健康。臨床研究顯示，肺鱗癌、肺腺癌患者早期診出率較低，確診多為中晚期，臨床常采用手術治療干預，并根據患者疾病情況給予放療、靶向治療、免疫治療等輔助治療方式，改善患者病情發展。

3.2 非小細胞肺癌分化程度情況分析

細胞分化是指一個或一種細胞進行細胞分裂增殖產生的后代，其生理功能、形態變化均呈穩定性差異變化的過程[16]。對于該類細胞來說，細胞分裂增殖后其形態結果、生活特征、生理功能具有差異和相似，能夠有效不錯機體衰老、死亡的細胞，以維持人體身長的生理功能，其中低分化細胞表現為細胞為胚胎細胞、分生組織細胞、干細胞等，具有持續性分化、增殖的作用，而高分化細胞表現為細胞喪失其分化增殖功能。非小細胞肺癌根據其分化程度可分為高分化，中分化，低分化情況，其中高分化非小細胞肺癌患者臨床治療難度小，治療效果理想，術后患者癌細胞復發率低，預后質量較高;低分化非小細胞肺癌患者臨床治療難度大，術后需根據患者機體耐受期間給予放療、化療治療，定期復診其疾病狀態，以提高患者臨床治療效果[17]。

3.3 非小細胞肺癌pTNM分期情況分析

pTNM分期是癌癥病理學分期的主要方法，主要通過患者病理組織和周圍的淋巴結組織進行病理學分析，判斷惡性腫瘤疾病進展、浸潤深度以及淋巴結轉移的范圍情況，判斷患者疾病學分期，從而有利于患者臨床治療干預方法的確定。對于非小小鮑肺癌患者臨床常采用TNM分期，其中T表示為原發腫瘤，根據病灶腫瘤大小分為T1-T4期，其中T1期是指患者惡性腫瘤直徑<3cm，周圍包繞肺組織和臟層胸膜，無明顯浸潤情況，其周圍淋巴結無發生專業。T2是指患者惡性腫瘤直徑在3-5cm，周圍組織器官有侵犯，但未就侵及到隆突;T3期是指患者惡性腫瘤直徑5-7cm，或病灶腫瘤直接侵犯了胸壁、膈神經情況，經影像學診斷可發現肺葉出現癌結節;T4期是指患者惡性腫瘤直徑>7cm，侵犯了心臟、大血管、隆突、喉返神經、主氣管、食管等組織，可觀察患者肺葉上有癌結節。N表示患者出現淋巴結轉移情況，分為N1-N3期，N1是指患者病灶轉移到同側支氣管或支氣管肺門淋巴結，或是腫瘤直接侵犯肺內淋巴結;N2是指病灶轉移到同側的縱隔、隆突下淋巴結;N3是指病灶累積到同側或對側的鎖骨上淋巴結，或對側的肺門、縱隔淋巴結。M表示病灶呈遠處轉移，根據其轉移情況分為M1a-M1c期，Mla表示向胸腔內器官組織轉移;M1b表示向遠處臟器的單發轉移灶;M1c表示向遠處多臟器轉移或但臟器多處轉移。分析顯示，N期患者臨床治療效果、預后質量最高，M期臨床治療難度最大，且多采用化療、放療治療維持其生存期，患者預后質量最低。

3.4 非小細胞肺癌淋巴結轉移程度情況分析

癌細胞淋巴結轉移是惡性腫瘤進展的主要路徑，當淋巴結轉移到周圍的淋巴管，容易沿著淋巴管轉移到下一站淋巴結，最后進入血管，發生全身性的轉移，威脅患者生命安全。對于非小細胞肺癌患者來說，淋巴結轉移均為N-M期，多處于晚期患者，臨床采用手術切除治療并不能完全清除病灶，需要根據患者病灶轉移情況，采用化療、放療、靶向治療、免疫治療等方式干預病灶發展，挽救患者生命安全。

4. 免疫組化指標表達與患者疾病發展的相關性分析

近年來，非小細胞肺癌患者臨床診斷、治療技術發展迅速，能夠在早期分析患者疾病情況，給予針對性治療干預，以挽救患者生命健康，其診斷方法包括影像學技術、病理活檢技術、免疫組化技術，其中影像學診斷常采用CT技術觀察患者病灶形態、大小、侵襲、血流情況，通過計算機重建可分析患者病灶良惡性情況，便于后續治療干預，但臨床診斷顯示，對于隱匿灶、微小灶具有一定的誤差率，導致早期診斷效果不理想，耽誤患者臨床治療。病理活檢技術通過分析患者病灶組織進行分析，具有較高的診斷價值，但活檢組織準確性直接影響患者臨床診斷效果，同時其診斷質量與病理醫師專業能力有直接聯系，其診斷具有較高的難度。而免疫組化指標能有效觀察惡性腫瘤組織分子學改變情況，用于早期診斷患者疾病狀況具有較高的診斷效果，在陳珍珠、張丹、袁艷龍[18-20]研究報告也顯示，免疫組化指標診斷在非小細胞肺癌患者疾病診斷和發展中均有重要的應用價值，能夠鑒別患者組織學分型、病灶分化、分期情況，從而輔助臨床治療，對改善患者預后質量有重要促進作用。

5. 總結

綜上所述，非小細胞肺癌疾病是臨床最常見的惡性腫瘤疾病之一，威脅患者的生命健康，其發病率和致死率在逐年增高。臨床可采用免疫組化指標TTF-1、CK5/6、Ki-67進行肺癌早期診斷，具有較高的應用價值，可以幫助臨床醫師及早確診疾病，為提高患者臨床治療效果和預后質量提供幫助，臨床具有較高的應用價值。

參考文獻：

[1]包杰， 金銀華， 華奇峰，等. 結合病理對原發性肺黏液腺癌的 MSCT 表現分析[J]. 醫學影像學雜志， 2020，30（05）：153-156.

[2]Bray F， Ferlay J， Soerjornataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018， 68 （6）： 394-424.

[3]張為民， 謝波. 非小細胞肺癌免疫治療進展[J]. 實用醫學雜志， 2019， 35（04）： 9-13.

[4]王付滿， 呂希利， 張百江，等. 液體活檢在非小細胞肺癌靶向治療中應用[J]. 中華腫瘤防治雜志， 2020， 27（07）： 80-84.

[5]El-Maqsoud N， Tawfiek E R ， Abdelmeged A ， et al. The diagnostic utility of the triple markers Napsin A， TTF-1， and PAX8 in differentiating between primary and metas- tatic lung carcinomas[J]. Tumor Biology， 2016， 37（3）： 3123-3134.

[6]楊燕君， 董躍華， 張曉麗， 等. 血清CEA與癌組織標本中TTF-1檢測對肺腺癌EGFR突變的預測價值[J]. 現代腫瘤醫學， 2020， 28（11）： 65-68.

[7]黃花英， 劉洋， 周瑩， 等. TTF-1、Ki67及P63蛋白在非小細胞肺癌中的表達及意義[J]. 檢驗醫學與臨床， 2020， 17（20）： 2941-2943+2947.

[8]楊燕君， 張曉麗， 董躍華， 等. 腫瘤標志物TTF-1預測肺腺癌EGFR突變模型的構建及初步評估[J]. 河北醫學， 2020， 26（12）： 67-72.

[9]王建國， 史春云， 王建飛，等. 癌組織 TTF-1、CK7及p63蛋白檢測對不同病理類型NSCLC的鑒別診斷價值[J]. 山東醫藥， 2016， 56（45）： 60-62.

[10]段楚驍， 付圣靈， 付向寧. CK5/6、P63、TTF-1和CK8/18在 NSCLC組織中的表達及意義[J]. 華中科技大學學報（醫學版）， 2015， 44（02）： 147-151+175.

[11]趙紅崢， 李燕， 馮軍花，等. NSE、ProGRP、Ki-67、TTF-1對小細胞肺癌診斷價值的研究[J]. 國際檢驗醫學雜志， 2018， 5（3）： 281-285.

[12]王貴良， 張慶， 侯剛，等. CD56，TTF-1，CK7 和p63 在肺癌EBUS-TBNA 標本中的表達及對分型診斷的價值[J]. 海南醫學， 2019， 30（17）： 2177-2180.

[13]馬禮鴻， 高靜， 王凱，等. 非小細胞肺癌中TNC， USP22和Ki-67的表達及臨床意義[J]. 臨床與實驗病理學雜志， 2020， 36（2）： 195-198.

[14]張春節， 張志遠. 免疫組化法檢測非小細胞肺癌組織中CD44v6，Ki-67的表達與患者臨床病理特征及轉移的關系[J]. 內蒙古師范大學學報（自然科學漢文版）， 2020， 49（01）： 75-80.

[15]何萌萌， 孫偉， 陳靜， 等. 細胞角蛋白5/6， P63蛋白， 甲狀腺轉錄因子-1， 細胞角蛋白7在肺癌組織中的表達及意義[J]. 安徽醫藥， 2019， 23（5）： 903-906.

[16]李科， 曹永清， 肖勁軍，等. TTF-1， NapsinA和Ki-67在非小細胞肺癌中的表達及意義[J]. 河北醫藥， 2018， 40（5）： 735-738.

[17]Naheed S， Holden C， Tanno L， et al. The utility of Ki-67 as a prognostic biomarker in pulmonary neuroendocrine tumours： protocol for a systematic review and meta-analy- sis[J].BMJ open， 2019， 9（8）： e031531.

[18]陳珍珠， 汪霖， 茆智翔. TTF-1， CK7與抑癌基因p53三項指標在非小細胞肺癌中的表達水平及與臨床病理的相關性分析[J]. 臨床醫藥文獻電子雜志， 2020， 7（65）： 47-48.

[19]張丹， 陳康， 譙智慧， 等. 表觀彌散系數與非小細胞肺癌預后分子生物學指標的相關性分析[J]. 第三軍醫大學學報， 2017， 39（9）： 913-918.

[20]袁艷龍， 趙靜雅， 田云霄， 等. 肺癌中Eg5、Ki-67的表達及臨床意義[J]. 臨床與實驗病理學雜志， 2016， 32（12）： 1385-1388.