用于應對疝修補術后并發癥的經編補片研究進展

喬燕莎， 毛 迎， 徐丹瑤， 李 彥， 李紹杰， 王 璐， 唐健雄

(1. 東華大學 紡織學院， 上海 201620； 2. 東華大學 紡織面料技術教育部重點實驗室， 上海 201620； 3. 復旦大學附屬華東醫院普外科 疝與腹壁外科治療與培訓中心， 上海 200040)

疝氣是指組織或器官通過缺損、薄弱點或孔隙到達其他解剖位置的疾病，可發生于腦、胸、腹等部位，其中以腹部最為高發，并以腹股溝疝最為常見。據統計，男性一生中的患病風險約為27%，女性為3%[1-2]。成人疝氣難以自愈，嚴重時甚至會危及患者的生命安全。目前，手術是治愈疝氣的唯一可靠選擇。其中，最有效的方法是無張力疝修補術，即采用疝修補補片對薄弱或缺損部位進行加強或修補。

世界首例采用補片材料修補疝氣的手術是在1919年由La Roque醫生完成的，所用補片由金屬絲構成，因質地堅硬，柔軟性差等缺點逐漸被淘汰。當前，疝補片根據材料來源可分為生物補片和合成補片。生物補片是取自同種(人)或異種(豬或牛)組織的脫細胞基質，經過降低免疫源性、交聯等工藝制成,其修復過程伴隨著缺損區域的重塑再生以及自體降解。當存在缺損的組織在恢復過程中尚未形成足夠的強度，因個體差異使得生物補片完成自體降解，從而導致疝氣的復發。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)等人工合成的可降解補片同樣面臨自體重建和降解二者間的平衡問題。相比之下，聚酯(PET)、膨體聚四氟乙烯(e-PTFE)、聚丙烯(PP)等不可降解合成補片[3-4]的安全性和牢固度都大幅提高。盡管合成不可降解補片的植入降低了復發率，但因其帶來的微生物侵入和異物刺激會相應引發有菌性炎癥和無菌性炎癥，繼而導致相關的術后并發癥，如感染、粘連、侵蝕、補片皺縮、慢性疼痛等[5]。

經編作為不可降解補片的一種成形方式，其制備出的經編補片具有輕質多孔、力學各向異性、柔韌伏貼等特點，可在促進組織長入和匹配腹壁彈性等方面發揮優勢，被廣泛應用于疝修補。本文簡要闡述并發癥的誘發因素，并以經編補片為研究重點，概括了其為應對并發癥采取的方法手段。

1 補片并發癥的誘發因素

1.1 病原菌

研究顯示，疝修補術后與補片相關感染的發生率高達8%[6]，并且約90%的感染案例顯示致病菌群包括金黃色葡萄球菌(SA)和表皮葡萄球菌(SE)[7]。這些微生物隨手術操作藏匿在補片的縫隙或小網孔中進入體內，并在補片上發生定植；補片周圍營養豐富的微環境既為細菌的生長繁殖提供了條件，又因細菌定植場所通道過小或補片卷曲帶來的無效腔，阻礙了免疫細胞浸潤，為細菌生長繁殖提供了“庇護所”。當細菌繁殖形成生物膜，這種由纖維蛋白原、纖維連接蛋白、膠原及細菌分泌物構成的復合結構，可進一步保護細菌不受機體免疫的攻擊，便會引發感染。

1.2 補片本體材料

補片作為異體植入物進入機體內會引發宿主免疫應答，即異物反應。這是一種炎性級聯反應，包括急性炎癥、慢性炎癥和瘢痕組織形成，具體過程[8-9]如下。

首先，補片植入體內會帶來局部組織損傷，激活的中性粒細胞分泌出趨化因子，誘導單核細胞遷移和血管內容物(如非特異性蛋白)滲透。非特異性蛋白會被快速地吸附到補片表面，并為由單核細胞轉化而來的巨噬細胞提供黏附和促炎表型(M1)轉化的臨時基質，由此急性炎癥開啟。

接著，M1可釋放多種促炎細胞因子來加劇炎癥；此外，M1還可分泌轉化生長因子β促進成纖維細胞向肌成纖維細胞分化。肌成纖維細胞具有遠大于成纖維細胞的膠原合成能力，可快速形成纖維囊包封，以隔離補片與機體的連接。巨噬細胞也可分化為促愈表型(M2)，分泌細胞外基質以修復局部受損組織，進一步增加補片周圍的纖維沉積。

最后，因合成補片不具備可降解性能，巨噬細胞無法通過內吞效應予以清除，多個巨噬細胞就會融合形成異物巨細胞貼附在長期駐留于體內的補片表面，由此也標志著慢性炎癥開啟。此后，補片基本被異物巨細胞、巨噬細胞、(肌)成纖維細胞和纖維組織包裹，并因持續性的慢性炎癥，纖維化累積，最終形成僵硬且皺縮的瘢痕組織。

2 基于經編補片的并發癥應對手段

合成補片的生產技術包括機織、非織造和經編等，其中經編工藝已成為補片主流的加工方式[10]，故在針對補片并發癥的應對手段上，將圍繞經編補片展開論述。

2.1 經編結構調控

經編是一種協調多根縱向紗線相互圈套形成網狀平片的工藝，故通過紡織加工技術改變紗線類型(單絲/復絲)和紗線之間的圈套方式，從而可改變補片的結構參數(孔型、孔徑、孔隙率、厚度、面密度)和力學性能。近年來，針對并發癥引發的兩大因素，為降低微生物定植和異物量，在織造工藝中常采用單絲、大孔徑和高孔隙率、低厚度和小面密度等結構[3,11]。

聚合物長絲種類對巨噬細胞的浸潤無顯著影響[12]，但使用單絲而非復絲織造的經編補片可減少微生物的黏附面積，不易隱匿細菌，可降低感染概率[13-14]；另外，孔徑大于75 μm的經編補片可允許巨噬細胞通過，使感染概率降低[15]，但若考慮纖維組織與經編補片的整合情況，Klinge醫生曾對1 000例補片移出物進行分析得出了補片的網孔尺寸設計的經驗法則：孔徑大于1 mm有利于防止組織“橋接”形成瘢痕板[10]。

輕質的經編補片通常具有大孔徑、高彈性與高順應性的特點，理論上其與重型補片相比應該具有更低的異物反應，能夠減少瘢痕組織的形成，由瘢痕組織引起的慢性疼痛概率也會有所下降，組織整合性更好[16]，因此，設計異物含量更低的輕量化經編補片成為研究者們一致推崇的優化準則。根據面密度，經編補片可以分為4種：重量型補片(HWM，大于80 g/m2)、標準型補片(50～80 g/m2)、輕量型補片(LWM，35～50 g/m2)和超輕型補片(小于35 g/m2)，各大醫療器械公司基于該準則相繼推出了輕量型補片：Ethicon公司的UltraproTM，Covidien公司的Prolene?Light等。相應臨床研究也驗證了術后存在異物感和不適感的輕量型補片使用患者比重量型補片顯著更少[17-19]：Carro等[18]的調查研究顯示，接受輕量型補片或重量型補片植入的患者在術后第1天和第7天的疼痛存在顯著差異，即輕量型補片能夠有效緩解早期疼痛；Bona等[19]對接受2種類型補片的原發性腹股溝疝的患者進行隨訪，分析結果顯示，使用輕量型補片可顯著降低早期疼痛(1周)和慢性疼痛(6個月)，并可提高患者術后6個月的生活質量。

2.2 表面修飾改性

2.2.1 應對有菌性炎癥

若使補片主動抗菌，可在補片中負載抗生素(左氧氟沙星、慶大霉素、米諾環素、利福平等)、防腐劑(三氯生、氯己定等)和無機納米粒子等藥劑。目前唯一出售的抗菌補片為Bard公司用利福平/米諾環素涂層的豬真皮生物補片XenMatrixTMAB。Gore公司已停產的合成材料型的抗菌補片DualMesh?Plus，是通過在e-PTFE補片上涂覆氯己定和碳酸銀所得。由PP制備的經編補片具有質輕價廉、化學性能穩定、力學性能良好等優點，在臨床中較為常用，因此，研究者主要通過上述常規抗菌劑對PP經編補片進行抗菌性修飾，近5年的研究報道如表1所示。這些抗菌方法通常存在一些問題，一般來說，生物膜對抗生素的抵抗力遠高于游離細菌，只采用單一抗生素或防腐劑效果有限，且易引起耐藥菌感染，如Yabanoglu等[20]將浸泡過萬古霉素的PP補片植入患者體內，發現實驗組對降低感染并無有益作用；無機納米粒子可能存在潛在生物毒性，已是臨床使用的普遍共識[21]。基于此，具有廣譜抗菌性和低耐藥性的抗菌肽開始成為研究熱點，并應用于補片的預防性感染治療上，但抗菌肽的生物活性和穩定性還存在一定問題[22]。總之，目前使用的抗菌劑均有其各自弊端，繼續開發適用于補片的高效抗菌劑，將有望更好地解決術后感染問題[7]。

表1 抗菌經編補片的相關研究Tab.1 Studies of anti-microbial warp-knitted meshes

鑒于術后數周仍會發生補片感染的風險，有人提出改性補片的抗菌周期應達到2～3周，以盡可能防止遠期感染[39],因此，將藥物先預封裝再負載到補片表面，是一種有效延長藥物釋放時間的手段。如Reinbold等[27]先將利福平裝載到PLGA微球中，再通過PP補片上的PLGA涂層熱融固定，由此實現體外30 d抵抗SA的性能。Fernandez等[29]同樣使用PLGA微球負載藥物，盡管負載氯己定的實驗組只能持續7 d抗菌，但負載利福平的實驗組可達到時間要求。Sanbhal等[25,31]則是利用環糊精的疏水腔將藥物封裝起來，且因環糊精分子是化學接枝到補片表面的，所以藥物的釋放行為更穩定。綜上，開發抗菌補片，除了對抗菌劑的本身性能有要求外，改進負載技術以延長疝修補片的抗菌性能，也有望降低感染的發生。

2.2.2 應對無菌性炎癥

應對無菌性炎癥誘發的腹腔粘連和纖維囊，可從降低膠原蛋白沉積入手，但腔內或腔外的使用環境使得對合成補片的修飾路線略有不同。當補片植入腹腔內，一面是貼合在腹壁上，另一面朝向腔內器官組織，故在朝內的一面構建防粘連屏障是常用手段。目前臨床常用的防粘連補片一般是在PP經編補片的一面復合一層防粘連材料，如Bard公司的ComposixTME/X(e-PTFE膜/PP)和Sepramesh?(透明質酸鈉水凝膠/PP)、Ethicon公司的ProceedTM(氧化纖維素膜/PP)、Covidien公司的ParieteneTM(膠原膜/PP)等。近5年的相關研究也都是在PP經編補片的基礎上復合防粘連材料，如表2所示。采用各種親水性材料，以涂層、水凝膠、膜等形式復合到補片上，以形成“潤滑”表面，阻止PP和腹腔內的組織或器官接觸。一般來說，涂層類屏障因保留經編網孔的高滲透性，會比膜類屏障造成血清腫的概率低[40]，如Zhang等[41]在單絲表面接枝的聚乙烯醇，Hu等[42]在單絲表面沉積的聚多巴胺等。水凝膠類屏障則需重視穩定性，以免造成遠期粘連[43]。盡管上述防粘連屏障在動物實驗中表現良好，但粘連由炎癥引發，所以屏障的“潤滑性”是一部分，其在炎性反應進程中的作用也值得關注，即屏障的開發不單只著眼于材料的親水性，也應分析屏障的免疫效力；另外，實現基材和屏障的良好復合，以保證防粘連效果和時效也是該領域的發展目標。

在腹腔外使用的PP經編補片，為削弱炎癥，需對其表面的“異體”信號進行修飾或直接調節局部免疫反應。目前一些具有抗炎效果的補片產品，如Atrium Medical公司的C-Qur?(Omega-3脂肪酸/PP)和PFM Medical公司的TiMesh?(鈦合金/PP)，主要是采用具有免疫調節作用的材料對補片進行涂層。在近5年的相關研究中，抗炎材料可分為仿生材料、抗污材料和免疫調控分子，具體如表3所示。

表2 防粘連經編補片的相關研究Tab.2 Studies of anti-adhesion warp-knitted meshes

表3 抗炎經編補片的相關研究Tab.3 Studies of anti-inflammatory warp-knitted meshes

細胞療法是近年生物新興的免疫調控手段，盡管其涂層手段不影響細胞活性[49]，但細胞的提取和保存仍存在難度；大分子蛋白，即膠原蛋白，因可能的免疫原性，易引發不可預知的炎性反應[53]；多糖類，如硫酸軟骨素相比之下就較為安全，且具有高抗炎活性[62]；兩性離子聚合物(如磷酰膽堿基)被證實是目前抗污最佳的材料，改進固定工藝以實現惰性表面長期抗污性仍是該領域要解決的難題[63]；免疫調控分子種類多樣，相比前面2種途徑，在降低炎癥的機制上更偏向于“主動”，即直接抑制M1或促進M2，故免疫調控分子的釋放需根據其功能性進行控制。

3 結束語

目前合成補片是疝修補術中的常用材料，但因其植入過程中引入的病原菌和本體材料的異物性質，導致了有菌性炎癥和無菌性炎癥，繼而引發了相關并發癥。本文基于經編補片，將應對并發癥的手段分為經編結構調控和表面修飾改性。其中，對于經編結構調控，大孔、單絲、輕質的經編合成補片臨床使用偏好。對于表面修飾改性，采用新型材料或現有材料對經編補片進行功能性修飾是必然的發展趨勢，且在不損害基材性能和無其他不良影響的基礎上，優化修飾手段以實現高效的附加功能是持之以恒的研究方向。