衰弱及血常規指標對腫瘤病人發生免疫相關不良反應的預測價值研究

岳 嵐，李 珍，李錫清，楊長永，許 妍，李蕾蕾，王 夢，李 爽，古鈺君

據2019年世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計，癌癥是全球第一或第二大死因，給病人帶來了巨大的疾病負擔[1-2]。目前，隨著醫療技術的發展，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)包括程序性細胞死亡蛋白-1和程序性細胞死亡配體1等通過阻斷作用誘導T細胞活化，解除T細胞免疫抑制作用，重建機體對腫瘤細胞的監測與攻擊，開啟了癌癥治療的新紀元[3-4]，但同時也引起對自身免疫細胞的攻擊，導致免疫相關不良反應(immune-related adverse reactions)的發生，如免疫相關性肺炎、心臟毒性、消化道毒性等嚴重影響了病人的預后與生存期[5-7]。癌細胞及抗癌治療增加了腫瘤病人衰弱的發生與發展[8]。衰弱是指由于個體脆性增加，其保持自我內在平衡能力下降，從而引起一系列對不良健康結局易感性的增加[9]。李歡歡等[7]的研究中表明衰弱是老年腫瘤手術、化療病人的獨立死亡因素，可有效預測放化療毒性，也可增加放化療不良反應。但目前尚未有研究證明衰弱及血常規指標對腫瘤病人發生免疫相關不良反應的預測價值。本研究通過收集臨床使用免疫抑制劑治療的肺癌病人衰弱和血常規等一般實驗室檢查結果來預測病人發生免疫相關不良反應的危險，為避免病人發生免疫相關不良反應提供評估參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取河南省人民醫院腫瘤中心接受免疫治療肺癌病人的病例資料為研究對象。納入標準：接受免疫治療；未出現嚴重的放化療相關不良反應；體力狀況ECOG評分0～1分。排除標準：實驗室檢查指標不詳細；疾病資料不全的病人。

1.2 診斷標準 根據《ESMO免疫治療的毒性管理指南解讀》[10]診斷標準，將病人分為發生免疫相關不良反應組與未發生免疫相關不良反應組。根據FRAIL評估量表，若病人量表得分>3分為發生衰弱組，得分<3分為未發生衰弱組。

1.3 調查內容 人口學變量及臨床變量，主要包括性別、年齡、衰弱評分、白細胞計數、血紅蛋白、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、白細胞與淋巴細胞比值(ALC)等一般實驗室檢查結果。

2 結果

2.1 兩組病人臨床資料比較 本研究共納入152例接受免疫治療的腫瘤病人，其中男90例，女62例；發生免疫相關不良反應為71例，未發生81例。單因素分析結果顯示，衰弱、中性粒細胞計數、嗜堿性粒細胞計數、C反應蛋白、NLR、PLR是影響腫瘤病人免疫相關不良反應發生的相關因素(P<0.05)。見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 腫瘤病人發生免疫相關不良反應影響因素的Logistic回歸分析 以腫瘤病人是否發生免疫相關不良反應為因變量，以單因素分析中有統計學意義的項目為自變量進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，衰弱、PLR、NLR為腫瘤病人發生免疫相關不良反應的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤病人發生免疫相關不良反應影響因素的Logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析 腫瘤病人衰弱評分、PLR、NLR可有效預測腫瘤病人免疫相關不良反應的發生。其最佳臨界值、特異性及敏感性見表3，AUC曲線下面積可見圖1。

表3 ROC曲線分析表

圖1 NLR、PLR及衰弱預測免疫相關不良反應的ROC曲線

3 討論

衰弱是反映腫瘤病人免疫相關不良反應發生的重要預測指標。衰弱是由于病人免疫能力下降而導致機體抗應激能力減退，可引起神經肌肉、代謝、免疫等多系統的病理生理改變[11]。既往有研究表明，腫瘤病人在化療及放療過程中由于疾病本身的消耗，可致使機體免疫力下降，從而引起衰弱的發生，嚴重增加了治療的不良反應，導致負性事件的發生[12-13]。本研究表明，衰弱涉及多個生理系統的機能調節及穩態儲備的衰減，可導致疾病的易感性與負性事件的發生，是腫瘤病人發生免疫相關不良反應的重要指標[14]。腫瘤免疫療法是利用病人自身免疫系統來識別殺傷腫瘤細胞的治療方法，免疫檢查點抑制劑可解除T細胞免疫抑制作用，重建機體對腫瘤的敏感性與攻擊性。其不良反應最常見于皮膚、胃腸道、肺部及骨骼肌系統，通常發生于治療過程中或停藥之后。免疫相關不良反應不同于常規的細胞毒藥或分子靶向治療引起的不良反應[15-16]。它是由于正常細胞中細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)的表達和自身抗體類風濕因子、抗核抗體和抗甲狀腺激素失衡引起調節性T細胞的失衡或自身反應性T細胞的激活引起的。劉長虎等[11]的研究表明，免疫活性數目的減少與衰弱的發生有著密切的關系，但其具體作用機制仍需進一步研究[6,15]。本研究通過回顧性分析發現，衰弱是腫瘤病人發生免疫相關不良反應事件預測的重要指標，其最佳臨界值為4分，預測免疫相關不良反應的敏感性為72.70%，特異性為84.20%。這與Vetrano等[17]的研究結果相一致，該研究表明衰弱在免疫應答中有著負性作用，衰弱可引起嚴重的免疫功能減退，增加藥物不良事件發生的概率。但目前缺乏相應的生物分子機制來評估兩者之間的關系。

此外，本研究還發現NLR、PLR同樣是腫瘤病人發生免疫相關不良反應的重要預測指標。Egami等[18]的研究表明，免疫相關不良反應的發生與預處理后的外周血生物標志物有密切關系，但其關系尚不明確。Nakaya等[19]的研究表明，因為免疫檢查點抑制劑通過阻斷T細胞功能的負調控因子來增強抗腫瘤免疫，且循環淋巴細胞相對比例的改變可能會影響免疫檢查點抑制劑的療效。中性粒細胞可以產生各種趨化因子和細胞因子，抑制淋巴細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，促進惡性進展。因此，中性粒細胞與淋巴細胞比值NLR可作為nivolumab治療的晚期非小細胞肺癌病人預后的早期標志。同樣Bagley等[20]的研究表明，炎癥指標可作為非小細胞肺癌病人接受免疫治療后病人生存及應答的預測指標，癌癥相關的炎癥不僅是腫瘤進展的關鍵因素而且是免疫治療效果的關鍵決定因素。本研究結果表明，PLR預測病人發生免疫相關不良反應的臨界值為159，其敏感性和特異性分別為50.00%和50.00%；NLR預測病人發生免疫相關不良反應的臨界值為2.01，其敏感性和特異性分別為50.90%和93.40%。NLR作為反映腫瘤免疫反應的指標，在各種癌癥中起著關鍵作用。然而，解釋高NLR癌癥病人存活率低的確切機制仍不清楚[21]，未來可進一步進行探討研究。

本研究的不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，因此樣本量較少，且資料的準確性與可靠性取決于既往病歷資料是否規范、準確書寫。此外，本研究僅研究了腫瘤病人發生免疫相關不良反應的預測因素，未比較病人發生免疫相關不良反應與預測因素之間的時間效應聯系，在接下來的研究中將進一步探討兩者之間的關系，為臨床免疫用藥風險評估提供可靠依據。