低分子肝素聯合阿司匹林治療妊娠期高血壓對氧化應激子宮動脈血流TEG參數及妊娠結局的影響

肖 瑾， 杜 云， 賀同強， 薛 倩

(西北婦女兒童醫院， 陜西 西安 710061)

妊高癥是妊娠期間常見病，主要病理特征為全身小動脈血管痙攣，臨床表現以蛋白尿、水腫、高血壓為主，若干預不及時，可導致纖溶、凝血功能改變，最終出現彌散性血管內凝血，嚴重危害母嬰健康，出現難產、早產等不良妊娠結局，因病情復雜、危害性大，近年來治療手段成為各方關注焦點[1]。早期常通過硝苯地平、硫酸鎂達到降壓、解痙效果，但妊高癥患者普遍存在凝血功能紊亂現象，而硫酸鎂和硝苯地平對血液黏度影響較小，整體療效欠佳[2]。阿司匹林屬于抗血栓類藥物，成功水解后，會產生大量水楊酸鹽物質生成，防止血小板大量聚集[3]；低分子肝素是抗凝劑，早期常用于防治靜脈血栓，近年來有學者發現其在影響纖維蛋白溶解系統中作用顯著，能夠維持血流動力學，改善血液高凝狀態，故開始推廣于妊高癥人群[4]。目前臨床上已有多項報道證實[5]低分子肝素聯合阿司匹林治療婦科疾病具有顯著效果，但較少學者將其運用于妊高癥患者中。而本文以妊娠結局、TEG參數、子宮動脈血流、氧化應激的作為預后評估指標，進一步分析低分子肝素聯合阿司匹林治療優勢。具體如下文。

1 資料與方法

1.1臨床資料：納入標準：①符合《2018年版妊娠期高血壓疾病管理指南》中關于妊高癥臨床診斷標準[6]；②經體檢收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg，尿蛋白呈陰性；③簽署書面知情同意書。排除標準：①存在肝臟、腎臟器質性疾病；②合并凝血異常、血液系統疾病者；③近期內服用過相關的降壓藥物者；④合并本身存在高脂血癥、冠心病等導致血壓升高的疾病。在2019年2月至2021年2月期間前瞻性選取126例妊娠期高血壓患者為試驗對象，研究符合《赫爾辛基宣言》倫理審查。患者均為已婚女性，年齡21～33歲，平均(27.68±2.49)歲，孕周35～38周，平均(36.46±0.21)周；孕次1～4次，平均(2.45±0.74)次，產次0～2次，平均(1.16±0.11)次；舒張壓90～107mmHg，平均(97.45±2.39)mmHg；收縮壓141～162mmHg，平均(152.49±4.58)mmHg。采用簡單隨機分組方法分為兩組，兩組各項資料見表1，相比之下，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:對照組采用常規用藥指導，包括硫酸鎂(H20044917；江蘇聯環藥業股份)治療，將20mL硫酸鎂(25%)融入20mL葡萄糖溶液中，10min內完成推注，再將60mL硫酸鎂(25%)融入50mL葡萄糖溶液(5%)中靜脈滴注，每小時1～2g；硝苯地平緩釋片(H20065412；青島黃海制藥公司)：每日2次，每次1片。觀察組在對照組基礎上，再使用低分子肝素聯合阿司匹林治療，阿司匹林(H62020530；甘肅新蘭藥業公司)治療，每日一次，每次0.25g；低分子量肝素鈉注射液(H20040968；江蘇江山制藥公司)治療：每日一次，每次皮下注射5000IU。兩組均連續治療30d。

1.3觀察指標:①比較TEG參數，使用美國HAEMOSCOPE公司提供500SERIES型號TEG儀檢測血凝塊形成時間(clot formationtime；K)、凝血反應時間(Reaction time；R)、α角(α-Angle)、最大振幅(maximal amplitude；MA)；②比較氧化應激指標，抽取受檢者3mL肘靜脈血，注入真空采血管內，室溫放置30min，離心處理，每分鐘3500r，維持10min，使用ELISA法測定脂質過氧化物(Lipid peroxide；LPO)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase；GSH-PX)、同型半胱氨酸(Homocysteine；Hcy)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase；SOD)；③比較兩組子宮動脈血流，使用PHILIPS公司提供的三維彩超對患者髂外動脈測的搏動指數(Pulsation index；PI)、臍動脈舒張壓血流速度高低比例(S/D)、阻力指數(Resistance Index；RI)；④比較妊娠結局。

2 結 果

2.1比較TEG參數:觀察組治療后30d的R、K、α-Angle、MA參數改善情況優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組TEG參數比較

2.2比較氧化應激指標：兩組LPO、GSH-PX、Hcy、SOD的組間差別、時點間差別及分組與時間的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。兩組接受治療后，LPO、Hcy水平均有所降低，GSH-PX、SOD有所升高，其中觀察組治療后30d的LPO、Hcy水平降幅更大，GSH-PX、SOD升幅更大(P<0.05)。見表3。

表3 兩組氧化應激指標比較

2.3比較子宮動脈血流:兩組PI、RI、S/D的組間差別、時點間差別及分組與時間的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。兩組接受治療后，PI、RI、S/D水平均有所降低，其中觀察組治療后各時間段的動脈血流變化幅度更小，對照組變化幅度更大(P<0.05)。見表4。

表4 兩組子宮動脈血流比較

2.4比較妊娠結局:觀察組剖宮產、產后出血、胎盤早剝、新生兒窒息、早產、胎兒窘迫率低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組妊娠結局比較n(%)

3 討 論

妊高癥是孕期女性常見并發癥，當前主要病理生理變化為內皮損傷、全身小血管痙攣，且大部分伴有凝血因子變異或缺乏，導致血液處于高凝狀態，造成各系統臟器受損，對母嬰雙方安全造成嚴重威脅，尋求合理、高效的治療方案優化母嬰結局，是產科當下研究重點[7]。早期常選用硫酸鎂、硝苯地平治療，雖能夠解除痙攣，松弛子宮平滑肌，減少外周血管阻力，但在抗凝效果方面欠佳。低分子肝素屬于典型抗凝劑，是由亞硝酸鹽和普通肝素經過化學反應后產生的，生物利用度高達90%，通過抑制凝血因子Xa，能夠改善當前凝血功能，優化內環境穩態[8]。阿司匹林屬于一種乙酰水楊酸類藥，具有抗凝、鎮痛、解熱功效，通過抑制環氧化酶乙酰化活性，阻礙體內花生四烯酸轉化，能夠減少血小板中TXA2合成，抑制血小板聚集，防止血栓形成[9]。

妊高癥發病機制存在較多說法，較為公認的一項是氧化應激學說。妊高癥患者常存在抗氧化和氧化平衡失調跡象，不僅可導致氧自由基代謝紊亂，還可引發氧化應激，嚴重影響妊娠結局，故需治療時，注重改善胎盤血供和抗氧化[10]。本次結果中，觀察組LPO、GSH-PX、Hcy、SOD改善情況優于對照組，說明低分子肝素聯合阿司匹林治療能夠清除機體自由基，緩解氧化應激反應。推測原因是低分子肝素能夠抑制蛋白質糖基化氧化修飾，拮抗蛋白質糖基化結合位點，從而減少蛋白糖基化氧化損傷，聯合阿司匹林治療，更好降低糖基化產物含量，促使糖交聯蛋白水解，起到一定抗氧化功效。此外，大多妊高癥患者存在凝血功能異常、障礙跡象，對此需注重凝血指標檢測[11]。而TEG參數與常規凝血指標比較，更好動態監測凝血過程，真實反映體內纖維蛋白溶解和凝血狀態過程，是一項有效指標。本次結果中，觀察組治療后30d的α-Angle、K、R、MA參數改善情況優于對照組，是因低分子肝素聯合阿司匹林治療更能夠降解體內纖維蛋白，促進血凝塊部分溶解，降低血凝塊的形成速率，防止抗血栓，降低出血風險。

降壓是妊高癥主要措施，使用降壓藥雖能夠緩解血壓，但對血流動力學和周身血液循環產生一定影響，尤其是胎盤和子宮血流量。本次結果中，對照組治療后PI、RI、S/D均較同組治療前有所降低，觀察組治療后各時間段子宮動脈血流無明顯變化，說明低分子肝素聯合阿司匹林更能夠穩定子宮動脈血流水平。推測原因是聯合治療后能夠對內皮細胞起到一定保護作用，抑制血小板聚集，進而改善血液微循環，恢復胎盤血流灌注，更好保護胎盤[12]。此外，觀察組妊娠結局也優于對照組，一方面是因阿司匹林能夠抑制心磷脂抗體，阻止血栓形成，降低微血管栓塞概率，促使胎兒正常發育；另一方面低分子肝素能夠對抗凝血酶產生作用，抑制凝血酶活性，達到一定抗凝作用，從而減少不良結局發生。

綜上所述，低分子肝素聯合阿司匹林能夠抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善氧化應激反應，運用于妊高癥患者中效果顯著，利于改善妊娠結局。