89例自身免疫性腦炎患者臨床特征分析*

張艷芳,呂 虹,邵春青,劉紫薇,張國軍

首都醫科大學附屬北京天壇醫院實驗診斷中心/國家藥監局體外診斷試劑質量控制重點實驗室/北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心,北京 100070

自身免疫性腦炎(AE)是一類中樞神經系統免疫性疾病,以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點,泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎[1]。有研究顯示,神經元自身抗體對于診斷AE具有重要意義,其抗體滴度變化與臨床進程密切相關,它也可識別AE的亞型并幫助臨床發現具有非典型臨床表現的病例[2]。抗體檢測是診斷的AE 關鍵步驟,本研究中納入5種抗體[抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗γ-氨基丁酸-B受體(GABABR)抗體、抗亮氨酸豐富的神經膠質瘤滅活1(LGI1)抗體、抗接觸素相關蛋白樣2(CASPR2)抗體、抗谷氨酸脫羧酶-65(GAD-65)抗體],旨在分析其對AE的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2021年4月本院收治的89例AE 患者為研究對象,患者均符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[3]中AE的診斷標準,其中包括抗NMDAR 抗體腦炎41 例,抗GABABR 抗體腦炎7 例,抗LGI1 抗體腦炎17 例,抗CASPR2抗體腦炎5 例,抗GAD-65 抗體腦炎2 例,不明原因AE患者17例。患者中男44例,女45例。本研究已通過患者或家屬的知情同意且簽署了知情同意書。

1.2 方法 收集患者靜脈血5 mL,同時進行常規腰椎穿刺,留取腦脊液標本2 mL,使用德靈BNⅡ全自動蛋白分析儀,通過速率散射比濁法對血清和腦脊液中的清蛋白(ALB)和IgG 進行定量檢測,參考文獻[3]計算IgG 指數和IgG 24 h鞘內合成率(IgGSR),并根據不同年齡、性別、抗體類型分組進行亞組比較,分析AE的發病特點;腦脊液及血清抗體效價:1∶10～1∶1 為弱陽性,1∶100～1∶32 為陽性,1∶320為強陽性。IgGSR 參考范圍:-9.9～3.3 mg/24 h。

1.3 統計學處理 采用SPSS25.0軟件對數據進行分析,采用GraphPad Prism 8.0生成統計圖及表格。計數資料采用百分數表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗;正態分布的計量資料采用表示,兩組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AE患者的臨床特征分析 AE 患者年齡3～80歲,以成年人為主(82.0%),60.7%的患者年齡≤45歲,見圖1;其中抗NMDAR 抗體腦炎患者中位年齡最小,為31歲,見圖2。性別在不同的AE 亞型中分布有所不同,抗NMDAR 抗體腦炎中以女性為主,占比53.7%,見圖3。

圖1 兒童及成年AE患者構成情況

圖2 不同類型AE患者年齡分布

圖3 AE不同類型患者性別分布

2.2 腦脊液和血清中抗體檢測情況 89例患者腦脊液中均檢測出抗NMDAR 抗體,抗體陽性率達100.00%;24例患者血清檢測出抗體,抗體陽性率為58.54%,與腦脊液中該抗體的陽性率(100.00%)比較,差異有統計學意義(P=0.001),并且腦脊液中的抗體滴度高于血清;在7例抗GABABR 抗體陽性的患者中,腦脊液抗體陽性7例,并且抗體滴度在腦脊液和血清中差異無統計學意義(P>0.05);在17例抗LGI1抗體陽性患者中,血清抗體滴度高于腦脊液;AE患者腦脊液中抗CASPR2 抗體陽性率[100.0%(6/6)]與血清抗CASPR2抗體陽性率[83.3%(5/6)]比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 AE患者的腦脊液和血清中抗體檢測情況(n)

2.3 IgGSR的檢測情況 IgGSR 正常的AE 患者共44例(IgGSR 正常組),IgGSR 異常的AE 患者共45例(IgGSR 異常組),兩組年齡和性別構成比較,差異無統計學意義(P>0.05)。IgGSR 異常組IgGSR 顯著高于IgGSR 正常組,差異有統計學意義(P<0.05)。IgGSR 異常組腦脊液IgG 水平、血清IgG 水平均高于IgGSR 正常組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者相關臨床資料的比較

3 討論

AE是一種臨床表現復雜且難以診斷的腦部炎癥性疾病,神經元自身抗體是AE 診斷的關鍵依據。近年來發現的AE相關自身抗體種類越來越多,且逐漸應用于臨床診斷,本研究納入的研究對象中,女性、成年人、抗NMDAR 抗體腦炎患者所占比例較高;腦脊液中抗體陽性率高于血清,并且腦脊液中的抗體滴度也高于血清,以上關于AE的疾病特征有助于AE的診斷,從而改善AE患者的預后。

本研究結果顯示,抗NMDAR 腦炎中以女性為主(53.7%),與國外相關研究結論一致[4],可能的機制為激素增強體液免疫[5]和X染色體的連鎖突變使致病基因表達產生差異,最終導致自身免疫性疾病的發生[6];另外,本研究結果還顯示,60.7%的患者年齡≤45歲,TITULAER等[7]研究也表明,95%的抗NMDAR 抗體腦炎患者年齡在45歲以下,其中37%是兒童,原因可能與成年后的激素水平變化有關[5]。

NMDAR 由兩個GluN1亞基和兩個GluR2/3亞基形成異四聚體,抗NMDAR 抗體腦炎主要作用于NMDAR的GluN1 亞基,針對細胞表面蛋白胞外表位的抗體可逆性地導致抗NMDAR-IgG 介導受體內化、數目減少、功能下降[8]。此類腦炎多急性起病,主要發生在育齡期女性,部分患者合并卵巢畸胎瘤,研究報道畸胎瘤可以增強免疫反應,導致腦脊液中抗體滴度升高[9]。相關研究顯示,抗NMDAR 抗體腦炎合并畸胎瘤或者卵巢囊腫較多,偶爾可以發生于單純皰疹病毒性腦炎等病毒感染中樞神經系統之后,臨床表現為無法解釋的精神行為異常、癲癇發作、記憶功能與學習功能下降、意識障礙[10-11]。

已有研究顯示,抗LGI1抗體腦炎發病患者占AE患者的12.9%～30.0%,發病率僅次于抗NMDAR抗體腦炎[12]。LGI1是一種存在于海馬體和下顳皮質中的分泌蛋白,抗 LGI1 抗體腦炎常見于老年男性,典型表現為癲癇發作,記憶力減退,精神錯亂和行為變化,在疾病過程中,部分患者(65%～75%)表現為持續性低鈉血癥,常規腦脊液分析可以表現出輕度的胞吞作用和蛋白質水平升高,但寡克隆帶較少[13],抗體可以在腦脊液和血清中檢測到,或者僅通過可溶性血清蛋白分子在血清中進行檢測[14-15]。

IgGSR 是定量監測鞘內免疫球蛋白的合成指標,相關公式中排除兩個因素(血清IgG 增高及血腦屏障通透性增高)對鞘內合成率的影響,計算得到的IgGSR 可以作為反映鞘內免疫球蛋白合成情況的較為可靠的指標[16]。陳柯霖等[17]研究發現,通過對多發性硬化患者中腦脊液特異寡克隆區帶、IgG 指數及IgGSR 等免疫指標的檢測可以了解中樞神經疾病的免疫情況,對多發性硬化的診斷和鑒別診斷具有重要參考價值。另有研究顯示,吉蘭-巴雷綜合征患者中IgGSR 正常組與IgGSR 偏高組之間腦脊液ALB 水平、腦脊液IgG 指數比較差異有統計學意義(P<0.05)[18]。本研究發現,IgGSR 異常組腦脊液IgG 水平、血清IgG 水平均高于IgGSR 正常組,差異有統計學意義(P<0.05),可能原因為炎癥出現時體內IgG水平升高,炎癥因子通過血腦屏障從而進入腦脊液,嚴重者甚至合并血腦屏障受損,另一原因可能為中樞系統自身免疫性反應引發免疫應答,激活腦脊液中免疫細胞,產生內源性IgG。另外未發現腦脊液ABL、血清ABL、腦脊液IgG、血清IgG 與IgGSR的關聯性,本研究仍需進一步擴大樣本量進行深入探討。

綜上所述,AE 患者以成年人為主,抗NMDAR抗體腦炎患者、抗LGI1抗體腦炎患者所占比例較高,同時,分析IgGSR 等相關指標在AE中意義,了解AE的疾病特征有助于該病的診斷和改善AE 患者的預后。