腹腔鏡與開腹肝切除術治療復發性肝細胞癌的meta分析

楊志強，李生偉

(重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶 400010)

肝癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥死亡率中居第3位[1]。手術切除是肝癌的主要治療方法，然而其惡性程度高，術后復發轉移風險大。原發性肝切除術后患者5年復發率達70%，其中的80%為肝內復發[1-2]。高復發率極大影響患者預后，目前手術切除仍是復發性肝癌的重要治療方法。復發性肝癌患者再次切除術后中位生存時間為21.0～61.5個月，5年生存率為25%～87%[3]。因首次手術會引起解剖結構改變和腹膜粘連，增加了第2次手術的難度，復發性肝細胞癌患者的治療方式仍有待研究。有研究發現，腹腔鏡組患者術后MHCⅡ、INF、IL-6、TNF值高于開腹組，提示微創手術可能通過炎癥因子等影響機體免疫環境[4-6]。隨著腹腔鏡技術的飛速發展，腹腔鏡手術已被用于治療復發性肝細胞癌[7]，但腹腔鏡切除術能否完全替代開腹手術仍存在爭議。因此，本研究通過meta分析比較腹腔鏡和開腹肝切除術治療復發性肝細胞癌的術中和術后情況，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 在 Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數據庫中搜索截至 2021 年 3 月 31 日發表的符合條件的文獻。

1.1.2納入和排除標準 納入標準：(1)納入患者均為可切除的復發性肝細胞癌患者；(2)治療方法為開腹肝切除術或腹腔鏡肝切除術；(3)結局指標必須至少報告以下一項：手術時間、術中出血、肛門首次排氣時間、術后活動時間、術后住院時間(PHS)。排除標準：(1)信件、社論、專家意見、技術說明、評論、單一病例報告；(2)手術方法不是肝切除術或統計方法有缺陷；(3)沒有可用數據的研究。

1.2方法

1.2.1搜索策略 根據系統評價和薈萃分析(PRISMA)優先報告條目進行meta分析[8]。2名研究人員獨立進行系統的文獻搜索。使用的檢索詞為“復發性肝癌”“腹腔鏡”“腹腔鏡輔助”“微創”“開腹肝切除術”“肝臟手術”，并手動檢索納入研究的參考文獻，以獲得更多研究。

1.2.2數據提取和質量評估 2名研究人員從每一篇符合條件的文獻中獨立提取信息，如遇分歧通過與第3位研究人員討論解決。提取以下數據：第一作者、發表年份、每組患者數量、年齡、性別、結局指標。采用改良的Jadad量表評估文獻質量，包括隨機分配、分配隱藏、盲法、隨訪。根據上述參數，每項研究的得分為0～7分，并且每項研究的得分大于或等于4分被定義為高質量[9]。

1.3統計學處理 連續數據使用標準均方差(SMD)和95%可信區間(95%CI)進行計算。納入研究的異質性通過χ2檢驗和I2統計進行評估。I2≤ 50%、P>0.05定義為低異質性，選擇固定效應模型，否則采用隨機效應模型。通過漏斗圖評估發表偏倚。統計分析通過Review Manager 5.3軟件執行，當P<0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻篩選流程 從數據庫中共搜索617篇文獻。在刪除重復項、篩選標題和摘要并閱讀全文后，8篇文獻[10-17]最終被納入meta分析，共655例患者，腹腔鏡組313例，開腹組342例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.2研究特征 納入研究的基本特征和方法質量學評分分別見表1、2。納入研究發表于2016-2019年。納入研究中一半評分大于或等于5分，8項研究總分為40分，表明納入研究的質量不錯。

表1 納入研究基本特征

2.3meta分析結果

2.3.1手術時間 有7項研究報道了腹腔鏡組和開腹組的手術時間比較[10-11，13-17]，共445例患者。7項研究間無顯著異質性(P=0.39，I2=5%)，使用固定效應模型。結果顯示，腹腔鏡組的手術持續時間低于開腹組，差異有統計學意義[SMD=-0.71,95%CI(-0.91，-0.52),P<0.000 01]，見表3。

續表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的質量評估(分)

2.3.2術中出血 所有研究(共655例患者)進行了腹腔鏡組和開腹組術中失血量的比較[10-17]。8項研究中有較明顯的異質性(P=0.000 4，I2=74%)，采用隨機效應模型。結果表明，腹腔鏡組的出血量要比開腹組少，差異有統計學意義[SMD=-1.62,95%CI(-1.99，-1.25),P<0.000 01]，見表3。

2.3.3術后肛門首次通氣時間 有5項研究(共343例患者)觀察了腹腔鏡組和開腹組患者術后首次肛門排氣的情況[10，13，15-17]。5項研究有顯著的異質性(P=0.000 3，I2=75%)，采用隨機效應模型。結果顯示，腹腔鏡組肛門首次排氣時間低于開腹組，差異有統計學意義[SMD=-0.89,95%CI(-1.35，-0.43),P=0.000 2]，見表3。

2.3.4術后下床活動時間 有6項研究(共377例患者)對腹腔鏡組及開腹組進行了術后下床活動時間比較[10，13-17]。6項研究有明顯的異質性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機效應模型。結果顯示，腹腔鏡組術后活動時間早于開腹組，差異有統計學意義[SMD=-1.44,95%CI(-2.08，-0.79),P<0.000 1]，見表3。

2.3.5PHS 有6項研究(共555例患者)進行了腹腔鏡組和開腹組PHS的比較[10-12，15-17]。6項研究有顯著的異質性(P<0.000 01，I2=90%)，使用隨機效應模型。結果顯示，腹腔鏡組PHS低于開腹組，差異有統計學意義[SMD=-1.54,95%CI(-2.18，-0.89),P<0.000 01]，見表3。

表3 納入研究meta分析

2.3.6發表偏倚與敏感性分析 手術持續時間的漏斗圖用于評估發表偏倚(圖2)，對稱性不佳的漏斗圖提示腹腔鏡組和開腹組可能存在發表偏倚，故進行了敏感性分析，每次刪除一項研究，以評估單一研究是否對中度和高度異質性匯集數據的結果產生重大影響。敏感性分析顯示，除術后排氣時間外，本meta分析結果相對穩定。當比較兩組術后腸道排氣時間時，剔除張中祥[15]的研究后I2從75%變為0，腹腔鏡組的術后肛門排氣時間明顯短于開腹組，差異有統計學意義[SMD=-1.08,95%CI(-1.33，0.83)，P<0.000 01]，但異質性的變化并不影響得出的結論。

圖2 手術時間的漏斗圖

3 討 論

再次外科根治性手術切除是治療復發性肝癌的最有效方法之一，此外，還有導管動脈化療栓塞、射頻消融、高強度聚焦超聲、免疫治療等療法[18-19]。YAGI等[18]提出了一種基于3個自變量的預測得分方法：年齡大于或等于75歲、腫瘤大小大于或等于3.0 cm、多發性腫瘤，每符合一項得1分，對于評分為0的復發性肝癌患者，建議將肝切除作為一線治療，而評分為2、3分的患者應考慮經導管動脈化療栓塞等其他療法。復發性肝癌患者通常腫瘤較大，且常有淋巴結轉移和遠處轉移，對于有完整手術切除機會的患者，外科切除仍然是臨床治療復發性肝癌的常用方法。傳統的開腹手術對患者造成的創傷較大，相比腹腔鏡手術更容易導致更多的并發癥發生且術后恢復時間長。腹腔鏡手術精準的視野減少了對周圍組織的損傷發生，有利于患者術后早期康復[20-23]。

術后腹腔粘連被認為是復發性肝癌患者再次手術的巨大挑戰，已經發現大約1/3的復發性肝癌患者有腹部粘連。本meta分析結果顯示，腹腔鏡組的手術時間明顯短于開腹組，可能是因為腹腔鏡手術建立氣腹后，顯微鏡下視野變寬，有利于粘連分離，避免非手術區損傷，減少不必要的手術操作，縮短手術時間[10，22，24]。在此次納入的研究中，NODA等[11]的數據顯示，兩組的手術時間幾乎相同，這可能是因為外科醫生處于腹腔鏡手術的學習曲線早期，因而增加了手術時間。6項納入研究中開腹手術的平均手術時間遠長于腹腔鏡手術平均手術時間[10，11，13-17]，結果進一步驗證了以上觀點。此外，使用內鏡切割閉合器(ENDO-GIA)切除部分肝臟可避免對肝血管進行結扎，從而減少出血的可能，縮短手術時間，且腹腔鏡手術是一種小切口手術，切口縫合時間明顯縮短。

本meta分析發現，腹腔鏡組患者的出血量明顯少于開腹組，這也是腹腔鏡手術的巨大優勢。在開放手術過程中，為了充分暴露視野，損傷血管和腸道的可能性會增加，這會增加出血和腸瘺的發生風險[25-26]，許多復發性肝癌合并肝硬化和門靜脈高壓癥患者容易在腹壁和大網膜之間形成側支循環，因此新血管的形成進一步增加了手術難度。由于近年來高分辨率光學技術的發展，腹腔鏡提供的高分辨率視野大大提高了識別重要結構的視覺準確性，這在分離高度血管化粘連阻塞的區域時尤為重要[27]。在本meta分析中，術中出血和PHS的異質性較大可能與不同醫院的設備和醫療水平差異有關。

肝切除術嚴重影響患者生活質量，術后營養對恢復至關重要。患者腸道功能的早期恢復有助于早期喂養，有利于切口的愈合和康復[28]。開腹手術過程中，紗布和手術器械容易反復與腸道摩擦，可能導致術后腸梗阻和肛門排氣時間延遲。張中祥[15]的研究中，腹腔鏡組和開腹組術后排氣時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但在其他研究中[10,13,16-17]，腹腔鏡組的排氣時間明顯短于開腹組(P>0.05)。在敏感性分析中發現張中祥[15]的研究具有很大的異質性，為了找出異質性的原因，仔細檢查了該研究，發現在本meta分析中，兩組患者術后起床的時間相似，這可能是近年來快速康復外科的興起，通過加強患者早期下床活動促進了腸蠕動，縮短了肛門排氣時間。

術后早期運動可促進胃腸蠕動，降低下肢靜脈血栓形成的風險[29-30]。南安普敦腹腔鏡手術指南指出，外科醫生經過腹腔鏡手術學習曲線后再開展腹腔鏡肝切除術可使患者受益，建議小手術的學習曲線為60例，在積累小手術經驗后，大手術學習曲線為55例，而處于腹腔鏡學習曲線早期的醫生應避免開展復發性肝細胞癌切除手術[31-32]。腹腔鏡手術具有愈合快、切口感染率低、疼痛小等優點，且PHS短于開腹組，可節省患者的醫療費用。

綜上所述，本meta分析比較了腹腔鏡手術和開腹手術治療復發性肝細胞癌患者的安全性和有效性，表明腹腔鏡肝切除術相比開腹手術是一種安全可行的治療方案，具有手術時間短，出血少，術后肛門首次排氣快，術后活動時間和PHS短等優點，但還需要進一步開展更大規模和高質量的試驗來驗證此結果。