質(zhì)子放療與光子放療治療食管癌療效和安全性的meta分析

朱欣欣，李丹楊，山周琦玥，劉文君，馬代遠(yuǎn)

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000)

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告，2020年食管癌在全球癌癥發(fā)病譜排名第七(新發(fā)病例604 100例)，死亡率排名第六(死亡病例544 000例)[1]。近年來，我國食管癌發(fā)病率雖然呈下降趨勢，但疾病負(fù)擔(dān)仍然很大。放療是治療食管癌的重要手段，目前最常用的放療技術(shù)是基于X線光子的三維適形放療(3D-CRT)和調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)。與X線光子放療相比，質(zhì)子放療因其優(yōu)越的物理特性而具有劑量學(xué)優(yōu)勢。直線加速器或回旋加速器產(chǎn)生的質(zhì)子束照射于腫瘤靶區(qū)時釋放大量能量，形成的Bragg峰窄而高尖，Bragg峰之后能量近乎垂直跌落，因而質(zhì)子束可以在Bragg峰處釋放全部能量，放療物理師在制作計劃時使腫瘤靶區(qū)正好處于Bragg峰處，實現(xiàn)靶區(qū)劑量的集中均勻分布，達(dá)到對腫瘤最大殺傷的同時，對周圍正常組織的損傷顯著減小[2]。大量的劑量學(xué)研究表明，質(zhì)子放療較光子放療治療食管癌具有更好的正常組織受照射劑量，尤其是心肺劑量[3-7]，這可能使不良反應(yīng)更少、更輕，甚至提高遠(yuǎn)期預(yù)后。也有研究表明，質(zhì)子放療的放射生物學(xué)效應(yīng)使其具有較光子放療更好的腫瘤殺傷作用，得到更好的療效[8-9]。目前關(guān)于質(zhì)子放療治療食管癌的研究在國際上已有報道，其療效和安全性是否優(yōu)于傳統(tǒng)光子放療仍存在爭議，因此作者進(jìn)行了這項meta分析，以綜合評估質(zhì)子放療對比光子放療治療食管癌在已發(fā)表的研究中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang和CBM數(shù)據(jù)庫，搜索建庫至2021年8月有關(guān)質(zhì)子放療對比光子放療治療食管癌的研究。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)、隊列研究、病例對照研究；(2)研究對象為食管癌患者，接受根治性放療或新輔助放療，聯(lián)合或不聯(lián)合同步化療；(3)研究至少報道了一種比較食管癌質(zhì)子放療和光子放療的結(jié)局指標(biāo)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)對于重復(fù)發(fā)表的研究，僅納入數(shù)據(jù)最全面的文獻(xiàn)。(3)數(shù)據(jù)源于統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略由2名研究者分別用計算機(jī)獨立檢索，檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括“食管癌、食管惡性腫瘤、質(zhì)子放療、光子放療、調(diào)強(qiáng)適形放療、三維適形放療”等；英文檢索詞包括“esophageal neoplasms,esophageal cancer,proton therapy,photon therapy,intensity modulated radiation therapy,IMRT,three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT”等。

1.2.2結(jié)局指標(biāo) (1)療效指標(biāo)：總生存期(OS)，無進(jìn)展生存期(PFS)。(2)安全性指標(biāo)：惡心/嘔吐、放射性肺炎、食管炎、疲勞、淋巴細(xì)胞減少、心包積液、胸腔積液發(fā)生情況。安全性指標(biāo)根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAT)4.0進(jìn)行分級。

1.2.3文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2名研究者按已制定好的納入排除標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)提取表獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，若有分歧通過雙方討論解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的第一作者、發(fā)表年份、研究類型；(2)研究對象的臨床分期、病理類型、治療方案，研究的樣本量；(3)結(jié)局指標(biāo)，若納入文獻(xiàn)中未提供生存資料的風(fēng)險比(HR),則使用文中的數(shù)據(jù)按TIERNEY等[10]驗證的方法計算HR。納入的RCT采用Cochrane評價手冊進(jìn)行質(zhì)量評價，回顧性研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行質(zhì)量評價，該量表包括 3 個因素：患者的選擇(4分)、研究小組的可比性(2分)和結(jié)局評估(3分)。量表總分共計9分。獲得 6 分及以上的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 使用RevMan5.4軟件進(jìn)行meta分析,生存資料采用HR及其95%可信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)指標(biāo)，計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究間的異質(zhì)性通過I2評價。若I2≤50%，則表明納入研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則表明納入研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)大于或等于10篇時，使用Egger回歸法進(jìn)行定量發(fā)表偏倚檢測。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索出861篇文獻(xiàn)，剔重后獲得481篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除438篇，剩余43篇進(jìn)行全文閱讀，排除單臂研究18篇，劑量學(xué)研究15篇，同一試驗重復(fù)發(fā)表2篇，最終納入8項研究[11-18]，包括1項RCT及7項回顧性隊列研究,篩選流程見圖1。另外，部分研究[14-16]采用傾向評分匹配分析控制混雜因素，本研究采用傾向得分匹配后的結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合；2項研究[13,17]提供COX單因素及多因素回歸分析的HR，本研究采用COX多因素回歸分析的HR進(jìn)行meta分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入RCT的質(zhì)量評價

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價 納入的8項研究中共包括1 204例食管癌患者，其中質(zhì)子放療組549例，光子放療組655例。經(jīng)質(zhì)量評價，納入的7項回顧性研究NOS評分均為6分以上。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1、2。

表1 納入研究基本特征及回顧性研究質(zhì)量評價

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1OS 5項研究報道了OS[11-13,15,17]，I2=54%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.00,95%CI(0.70,1.43),P=1.00],見表3。

2.3.2PFS 3項研究報道了PFS[11,13,17]，I2=75%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.01,95%CI(0.57,1.79),P=0.98],見表3。

2.3.3惡心/嘔吐 3項研究報道了大于或等于2級惡心/嘔吐[12-13,17]，I2=61%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組惡心/嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.03,95%CI(0.32,3.30),P=0.96],見表3。

2.3.4放射性肺炎 3項研究報道了大于或等于2級放射性肺炎[11,17-18]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，質(zhì)子放療組放射性肺炎發(fā)生率較光子放療組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.40,95%CI(0.17,0.97),P=0.04],見表3。

2.3.5食管炎 3項研究報道了大于或等于2級食管炎[12-13,17]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組食管炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.13,95%CI(0.77,1.65),P=0.54],見表3。

2.3.6疲勞 3項研究報道了大于或等于2級疲勞[12-13,17]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組疲勞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.86,95%CI(0.57,1.31),P=0.49],見表3。

2.3.7淋巴細(xì)胞減少 無足夠數(shù)量的研究報道大于或等于2級淋巴細(xì)胞減少，不進(jìn)行meta分析。4項研究報道了大于或等于4級淋巴細(xì)胞減少[13-16]，I2=19%，固定效應(yīng)模型分析顯示，質(zhì)子放療組4級淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率較光子放療組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=0.37,95%CI(0.26,0.52),P<0.001],見表3。

2.3.8胸腔積液 3項研究報道了大于或等于2級胸腔積液[11,17-18]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組胸腔積液發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.69,95%CI(0.31,1.51),P=0.35],見表3。

2.3.9心包積液 3項研究報道了大于或等于2級心包積液[11,17-18]，I2=37%，固定效應(yīng)模型分析顯示，質(zhì)子放療組心包積液發(fā)生率較光子放療組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.19,95%CI(0.06,0.55),P=0.002],見表3。

表3 meta分析結(jié)果

2.3.10發(fā)表偏倚 由于納入文獻(xiàn)少于10篇，本研究未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測。

3 討 論

目前，食管癌的放療方式仍然是以基于X線光子的放療為主，相比于X線光子，質(zhì)子輻射的出口劑量更低，且劑量分布適形度更高。對于食管癌，由于食管解剖位置毗鄰肺及心臟，需要先進(jìn)的放射治療技術(shù)來限制心肺劑量，因此質(zhì)子放療適用于食管癌患者。然而，目前為止，質(zhì)子放療的劑量學(xué)優(yōu)勢是否可轉(zhuǎn)化為臨床益處尚不清楚。

本meta分析結(jié)果顯示，質(zhì)子放療心包積液及放射性肺炎發(fā)生率顯著低于光子放療，與ONO等[19]、TAKADA等[20]及ISHIKAWA等[21]的結(jié)果類似，可能與心肺受照劑量減少有關(guān)。本meta分析中，質(zhì)子放療胸腔積液、食管炎、惡心/嘔吐及疲勞的發(fā)生率與光子放療無明顯差異，與LIN等[22]的研究結(jié)果類似，出現(xiàn)此類結(jié)果可能是由于納入病例較少所造成的偏倚，也可能是由于質(zhì)子作為帶電粒子，其激發(fā)炎性反應(yīng)及破壞正常細(xì)胞的能力與X線光子相當(dāng)。多項研究報道，食管癌放化療期間發(fā)生4級淋巴細(xì)胞減少與近期及遠(yuǎn)期預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[23-26]。本研究顯示，質(zhì)子放療4級淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率低于光子放療，KIM等[27]在關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的質(zhì)子放療對比光子放療的研究中也得出相似結(jié)論。原因可能是質(zhì)子放療可以降低全身及危及器官劑量，使循環(huán)免疫細(xì)胞平均受照劑量降低，從而降低了4級淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率[28]。另一方面，質(zhì)子束治療可以達(dá)到比光子束治療更低的骨髓劑量，減少治療相關(guān)的骨髓抑制[5]。 既往在多種腫瘤(如前列腺癌、脊索瘤、非小細(xì)胞肺癌)的研究中，質(zhì)子放療與光子放療遠(yuǎn)期生存相當(dāng)[29-31]。本研究顯示，兩組生存率相似，4級淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率的降低并未賦予長期結(jié)果具有臨床意義的差異，原因可能是：食管癌放化療期間發(fā)生4級淋巴細(xì)胞減少與近期及遠(yuǎn)期預(yù)后呈負(fù)相關(guān)這一結(jié)論是基于既往回顧性研究的證據(jù)，仍須RCT檢驗其真實性。另外，本研究多數(shù)X線光子治療采用調(diào)強(qiáng)適形放療，在靶區(qū)適形度、靶區(qū)內(nèi)劑量分布及危及器官的劑量跌落等方面都較三維適形放療時代有較大改善，質(zhì)子放療與調(diào)強(qiáng)光子放療相比，帶來的遠(yuǎn)期預(yù)后改善有限。

本研究局限性包括：(1)納入研究的總病例數(shù)較少，且納入的研究多數(shù)為回顧性研究；(2)納入的各個研究患者的基線特征和治療措施有一定差異；(3)并非所有安全性指標(biāo)和療效指標(biāo)都能從每項研究中獲得。

綜上所述，質(zhì)子放療用于食管癌有一定優(yōu)越性，可獲得與X線光子放療相當(dāng)?shù)寞熜В野踩栽谝欢ǔ潭壬蟽?yōu)于光子放療，可降低4級淋巴細(xì)胞減少、放射性肺炎及心包積液發(fā)生率。與此同時，質(zhì)子放療也存在一些亟待解決的問題，如質(zhì)子治療費用高昂，質(zhì)子放療成本效益是否優(yōu)于調(diào)強(qiáng)放療；質(zhì)子束穩(wěn)定性的驗證，提高物理計劃的穩(wěn)健性；達(dá)到像X線光子治療一樣自動化、智能化，如對肺癌、肝癌等運動靶區(qū)的精確定位追蹤；由于質(zhì)子的放射生物學(xué)和物理學(xué)特征不同于光子，需要確定不同腫瘤的最佳放療劑量及分割方式。