加減緩衰方對腹膜透析患者蛋白結合毒素IS及PCS水平影響研究*

方呂貴，王秀娟，任鳳蘭，陳迎旭，饒向榮

(1.中國中醫科學院廣安門醫院南區腎病科，北京 102600；2.中國中醫科學院廣安門醫院腎病科，北京 100053)

多項研究提示，慢性腎臟病(CKD)中產生的蛋白結合毒素直接或間接地對心、腦、腎等重要臟器造成嚴重損害[1-2]。在中國和白種人中心血管疾病占腹膜透析(PD)患者死亡的40%～50%[3]。目前，對PD患者蛋白結合毒素的研究較少，而關于中醫藥對PD患者蛋白結合毒素的清除研究更是罕見。本研究將具有益氣活血、化濕降濁之效的加減緩衰方運用于PD患者，觀察CKD這個階段的患者在中藥治療下蛋白結合毒素硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對甲酚(PCS)的變化，以期為減少PD患者心、腦血管事件發生提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取中國中醫科學院廣安門醫院南區腎病科腹膜透析中心透析齡6個月以上的患者，按照患者意愿分為中藥組和對照組。所有入組患者均簽署知情同意書。本研究已獲醫院醫學倫理審查委員會審核批準(倫理審查批號：2019-099-KY-01)。

1.1.2納入標準 (1)知情同意；(2)年齡18～75歲；(3)性別不限，民族不限；(4)符合中醫氣虛血瘀濕濁證；(5)符合2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南CKD診斷標準，規律PD 6個月以上。(6)近1月未服用碳吸附劑，以及含大黃類中藥、中成藥。

1.1.3排除標準 (1)對試驗藥物過敏或不耐受的患者；(2)心功能Ⅳ級、肝病、腫瘤、重癥感染者；(3)酒精或藥物濫用史患者；(4)治療依從性差，不能嚴格控制飲食、按時服藥及定期隨診的患者。

1.1.4診斷標準

1.1.4.1中醫證候參考標準 參照《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》(2006)。根據癥狀的無、輕、中、重程度分別賦予0、1、2、3分。

1.1.4.2慢性腎衰竭診斷標準 參照2012年KDIGO指南。

1.2研究方法

1.2.1治療方法 兩組患者均予基礎藥物和持續不臥床腹膜透析(CAPD)治療。中藥組在PD同時予加減緩衰方(生黃芪、黨參、黃連、半夏、當歸、川芎，桃仁、茯苓、生大黃)治療，中藥顆粒劑由北京康仁堂藥業有限公司制作。

1.2.2觀察指標 (1)用高效液相色譜-熒光法對兩組受試者治療前、后血清蛋白結合毒素PCS、IS水平進行分析。(2)采用快速腹膜平衡試驗。檢測前1 d，晚上PD液留腹8～12 h，晨起取立位20 min完全排空PD液并測定其引流量后患者取仰臥位，將PD液G-2.5%×2 L灌入腹腔。將灌入完畢的時間定為0 h，留取4 h的PD液和血清標本,根據4 h引流量、PD液肌酐與糖濃度等計算D/Pcr值，確定腹膜轉運類型。(3)透析充分性評估。計算PD液和尿液總的尿素清除指數(tKT/V)和肌酐清除率(tCcr)。(4)所有患者觀察時間為4周，4周后復診，采集治療前后中醫四診資料、臨床資料、生化指標、血常規、腦利尿鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白、甲狀旁腺激素(PTH)、左心室射血分數(LVEF)等。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 本研究共納入32例患者，其中中藥組17例，男7例；對照組15例，男8例。研究期間無患者退出。除收縮壓、血尿素氮(BUN)水平外，兩組患者其余一般資料比較，差異均無統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者治療前后IS、PCS水平比較 中藥組治療后IS、PCS水平較治療前明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前后IS、PCS水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。中藥組治療后PCS水平較對照組下降明顯，差異均有統計學意義(t=2.208，P=0.027)。見表2。

表2 兩組治療前后IS、PCS水平比較

2.3兩組患者治療前后腎功能指標比較 中藥組治療后Scr、BUN水平較治療前明顯下降，差異均有統計學意義(t=26.443、20.936，P=0.037、0.016)；而治療前后UA水平比較，差異無統計學意義(t=45.013，P=0.928)；對照組治療前后Scr、BUN、UA水平比較，差異均無統計學意義(t=19.874、13.769、22.474，P=0.103、0.233、0.618)。兩組治療后Scr、BUN水平比較，差異有統計學意義(t=0.011、0.527，P=0.031、0.042)，UA水平比較，差異無統計學意義(t=0.566，P=0.576)。見表3。

表3 兩組治療前后腎功能指標比較

2.4兩組治療前后中醫證候積分比較 中藥組治療后中醫證候積分較治療前降低，且較對照組下降更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組治療前中醫證候積分，對照組治療前后中醫證候積分比較，差異均無統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較分)

3 討 論

本研究雖然按照患者意愿入組，非隨機對照研究，觀察時間較短，病例數偏少，但作為中藥對PD患者蛋白結合毒素的清除作用的探索性研究，為將來進一步研究提供了一定的依據。本研究發現，中藥能顯著降低患者IS、PCS水平，如果這種治療作用能降低患者心血管事件發生率及住院率，對患者和社會都具有非常重要的意義。

3.1加減緩衰方在CKD PD中運用的優勢和安全性 在CKD進入到腎臟替代治療以后，患者往往對中醫藥的重視并非如透析前，而因為考慮到容量、電解質紊亂等問題導致醫生對中醫藥改善透析患者癥狀方面的重視也有所減少。PD只是替代腎臟部分排泄功能，而由于患者腹膜功能個體差異致使透析充分性不一，針對腹膜功能不佳、透析不充分，可聯合中醫藥治療改善尿毒癥癥狀。中醫藥具有整體調攝、扶正祛邪等優勢，在PD患者中有廣泛應用，對于PD患者的食欲減退、水腫、營養不良等并發癥、合并癥具有很好的治療效果[4]。且患者進入PD后很長一段時期保留有殘腎功能，PD液不含鉀，從容量和血鉀水平來看，中醫藥介入PD較血液透析相對安全，也有一定的治療空間[5]。CHEN等[6]運用具有益氣活血、通腑降濁之效的腎衰寧膠囊治療CKDPD患者，發現腎衰寧膠囊能顯著降低PD患者蛋白結合毒素IS、PCS的水平，由于其療程為12周，期間未觀察到毒素水平降低對結局的影響。

本研究所用的加減緩衰方為益氣緩衰方加減而成，益氣緩衰方具有益氣活血、化濕降濁之效，為廣安門醫院腎內科治療CKD常用方，基于CKD氣虛為本，瘀血、濕濁、濕熱為標的基本病機所擬。關于該方治療CKD的前期研究集中在Scr、BUN等小分子尿毒癥毒素上，隨著近幾年對蛋白結合毒素認識的深入，現代醫學對其治療手段有限，中醫藥對蛋白結合毒素的清除作用值得更進一步的證實。高水平的BUN可引起腸道黏膜的完整性破壞，還能導致腸道菌群的改變，促進蛋白分解，使得蛋白結合毒素IS、PCS的產生和吸收增加，因此參照該方對BUN等毒素的清除作用，作者認為益氣活血、化濕降濁法對蛋白結合毒素的清除可能有效，故對該方進行加減開展本研究進行證實。作者前期對153 例CKD 患者蛋白結合毒素IS和PCS進行檢測，發現隨著IS、PCS血清水平升高，血瘀、濕濁證積分也增高，血瘀濕濁證分布情況：血瘀證 52 例(34.0%)，濕濁證 15 例(9.8%)，瘀濁互阻證 65 例(42.5%)。因此在前期證候研究和益腎緩衰方前期研究基礎上，擬定加減緩衰方，方中生黃芪，黨參健脾益氣，扶助人體正氣；黃連、半夏辛開苦降，協助調理氣機，以絕濕濁之源；當歸養血活血，川芎、桃仁活血化瘀；茯苓健脾利濕，給濕邪以出路；生大黃通腑泄濁，推陳出新安五臟。全方扶正與祛邪兼顧，濕濁瘀毒同治，以求邪去正安。本研究中藥組藥量均為常規劑量，未進行減量，除1例患者有大便次數增多以外，其余患者未出現不良反應。本研究中藥組患者經過中藥治療，其IS、PCS水平明顯較治療前下降，且較對照組下降明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)；癥狀改善顯著，且證候積分差異兩組間、中藥組治療前后均差異有統計學意義(P<0.05)。這種癥狀的改善對患者生存質量提高具有非常重要的現實意義。

3.2CKD PD患者心、腦血管事件發生情況 PD替代的是腎臟部分排泄功能，對于終末期腎臟病來說，患者仍然會面臨尿毒癥毒素的損傷，心、腦等其他臟器并發癥依然是影響PD患者生存質量的重要方面。相關研究發現，與非尿毒癥患者比較,PD患者心、腦血管疾病并發癥發生率高出20倍[7]。并且其中大于或等于70%的PD患者合并左心室肥大，≥30%的患者有心力衰竭，≥25%的患者有其他的心腦血管疾病[8]。在中國和白種人中，心血管疾病常見的包括心肌梗死、冠狀動脈疾病、心肌肥厚、心力衰竭等心血管并發癥，心血管疾病既是PD患者的主要并發癥，也是占首位的死亡原因[3,9-10]。對于引起PD患者高心血管事件的危險因素是多方面的，與CKD相關的尿毒癥毒素、鈣磷代謝紊亂、貧血，與透析相關的血糖控制、脂代謝、營養不良有關。有研究提示，骨礦物質代謝紊亂、繼發性甲狀旁腺功能亢進、高磷血癥等均與左心室肥厚發生相關[11]。還有傳統危險因素(肥胖、吸煙、年齡、高血壓、糖尿病等)的影響。

3.3IS、PCS對CKD PD患者的影響 有研究認為PD過程中，患者的殘腎功能對IS有一定的清除作用，而PD對蛋白結合毒素的清除效果可能并不理想[12-13]。此外，有研究提示高濃度IS可加速PD患者殘腎功能的丟失，而殘腎功能丟失進一步升高血循環IS水平，兩者呈相互促進的惡性循環，導致患者預后不良[14]。王強[15]研究發現，IS可誘導腹膜間皮細胞發生上皮細胞間充質轉化導致腹膜纖維化發生，影響腹膜功能。因此，降低蛋白結合毒素水平有可能延緩殘腎功能的丟失，對于PD患者意義重大，可能改善不良心腦血管事件的發生程度。本研究因為時間短，雖然IS、PCS血清水平在治療后下降，但沒有觀察到結局指標，而心臟、血管的病變短期內也不會有明顯變化，可待臨床延續進行觀察。此外，如果同步進行PD液和尿液的IS、PCS水平檢測，觀察毒素的排泄情況，會使得試驗結果更趨完善。

綜上所述，加減緩衰方能降低PD患者血清IS、PCS水平，能改善患者臨床癥狀；由于觀察時間短，難以就蛋白結合毒素動態變化對頸動脈中膜厚度、左心室厚度等心血管系統指標的影響情況進行觀察比較；由于樣本量小，未對患者不同殘腎功能水平進行分析，有待將來進一步研究。