周圍型肺癌肺泡灌洗液中5種腫瘤標志物的檢測意義

韓曉靜，唐 竹，陳云華，林 牧，劉木波，龔亞東，廖江榮

(貴州航天醫院：1.中心實驗室；2.呼吸與危重癥醫學科，貴州 遵義 563000)

據統計，我國肺癌發病率和死亡率居惡性腫瘤首位[1]。纖維支氣管鏡是目前診斷中央型肺癌的主要工具[2]，然而周圍型肺癌超出了氣管鏡視野，纖維支氣管鏡往往不能獲得組織標本[3]，且存在肺穿刺活檢風險高、并發癥多等弊端[4]，常規診斷如影像學和刷檢、支氣管肺泡灌洗液等細胞學檢查方式陽性率低，確診困難，急需快速、早期診斷周圍型肺癌的檢測方法。現已證實血清學檢測肺癌相關腫瘤標志物有助于輔助診斷和早期鑒別診斷并預測肺癌病理類型，目前推薦常用的原發性肺癌標志物有癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCCA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)及胃泌素釋放肽前體(ProGRP)等[1]。除血清學檢查外，近幾年肺泡灌洗液(BALF)中腫瘤標志物檢測的相關研究日益發展，本研究對周圍型肺癌患者BALF中5種腫瘤標志物(CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和ProGRP)水平進行檢測，探討其在周圍型肺癌早期診斷中的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年12月至2020年12月在本院呼吸與危重癥醫學科就診，經組織學或細胞學確診的304例周圍型肺癌患者納入肺癌病例組，依據國際肺癌研究學會第八版TNM肺癌分期標準：Ⅰ期83例，Ⅱ期125例，Ⅲ期96例；其中男179例，女125例；年齡42～79歲，平均(60.59±10.27)歲；包括腺癌184例，鱗癌99例，小細胞肺癌21例。另選取同期就診的112例患者為良性疾病組，其中男47例，女65例；年齡32～80歲，平均(59.73±11.49)歲；包括肺結核39例，塵肺17例，肺炎30例，慢性阻塞性肺疾病26例。兩組患者性別、年齡、疾病類型比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究測定通過本院醫學倫理委員會同意。

1.2儀器與試劑 Maglumi 800全自動化學發光測定儀，CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP測定試劑盒(化學發光免疫分析法)，儀器與試劑均來自深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司。

1.3方法

1.3.1標本采集 兩組患者簽署知情同意書，均行纖維支氣管鏡常規檢查，以2%利多卡因5 mL采用高流量氧氣霧化吸入，根據胸部CT所示病變部位，將纖維支氣管鏡遠端楔于病變所在段支氣管開口處，彌漫病變則沖洗右中葉或左舌葉。注入37 ℃滅菌生理鹽水，每次20 mL，灌洗2次，13 Kp負壓吸引回收BALF，收集35 mL BALF，BALF經雙層無菌紗布過濾后以1 500 r/min離心10 min取上清液待檢。

1.3.2化學發光免疫分析法檢測5種腫瘤標志物 采用化學發光免疫分析法檢測兩組患者BALF中5種腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE及ProGRP水平，嚴格按照試劑盒說明書在全自動化學發光測定儀中進行檢測。5種腫瘤標志物正常參考范圍：CEA≤5.09 ng/mL，CYFRA21-1≤3.3 ng/mL，SCCA≤2.5 ng/mL，NSE≤15.7 ng/mL，ProGRP≤69.2 pg/mL。

2 結 果

2.1兩組患者BALF中5種腫瘤標志物水平比較 肺癌病例組患者BALF 中 CEA、CYFRA21-1、 SCCA 、NSE及 ProGRP水平均高于良性疾病組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表 1。

表1 兩組患者BALF中5種腫瘤標志物水平比較

2.2不同細胞類型、分期患者BALF中5種腫瘤標志物水平比較 肺腺癌、肺鱗癌和肺小細胞癌患者BALF 中5種腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。Ⅱ、Ⅲ期患者BALF 中5種腫瘤標志物水平均高于Ⅰ期患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，而Ⅱ、Ⅲ期患者間5種腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表 2。

表2 不同細胞類型、分期患者BALF中5種腫瘤標志物水平比較

2.3單項及聯合檢測5種腫瘤標志物靈敏度、特異度比較 聯合檢測5種腫瘤標志物的靈敏度和特異度分別為74.7%、84.8%，高于 CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和ProGRP 任意單個標志物的靈敏度和特異度，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表 3。

表3 單項與聯合檢測腫瘤標志物靈敏度和特異度比較[ n(%)]

3 結 論

周圍型肺癌是指發生于肺段以下支氣管直到細小支氣管的肺癌，臨床癥狀出現較晚，以腺癌、鱗癌多見[5]，臨床診斷中常因獲取病理組織困難、早期無癥狀或癥狀輕、細胞學陽性率低等因素導致鑒別診斷困難，容易造成誤診、漏診。同時周圍型肺癌癥狀出現晚、起病隱匿，患者確診時大多是中晚期，生存期短，而早期診斷并采取正確治療可明顯延長生存期，因此周圍型肺癌的早期診斷極為重要。腫瘤標志物的測定是一種無創、簡單、快速的檢測方法，可為周圍型肺癌早期鑒別診斷提供幫助，提高患者生存期。目前，血清學方法已在臨床中推廣應用，常用的肺癌標志物有CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和ProGRP等。研究發現，檢測BALF中腫瘤標志物的靈敏度、特異度較高，因BALF取自病變局部的支氣管肺泡內，可直接獲得支氣管肺泡細胞釋放的物質，與血清相比，BALF中腫瘤標志物出現更早、濃度更高[6-8]，對肺癌的早期診斷更有意義。

血清中肺癌相關腫瘤標志物水平的升高有助于輔助診斷肺癌[1,9]，本研究應用化學發光免疫分析法檢測患者BALF中CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE及ProGRP水平，結果顯示周圍型肺癌患者BALF中這5種腫瘤標志物水平升高，提示測定BALF中CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE及ProGRP水平可為輔助診斷周圍型肺癌提供一定依據。進一步分析不同分期的周圍型肺癌患者BALF 中腫瘤標志物水平，發現BALF中5種腫瘤標志物水平與病理分期有一定聯系，Ⅱ、Ⅲ期患者BALF 中5種腫瘤標志物水平較Ⅰ期均有升高，但Ⅱ期與Ⅲ期之間無差異，提示 BALF中CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP水平測定對早期周圍型肺癌的輔助診斷更有價值。目前，研究已明確腫瘤標志物水平與腫瘤負荷和分期有一定關聯，此前有報道血清中ProGRP作為單個標志物與SCLC分期呈正相關[1,10]，BALF 中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平隨肺癌分期增加而升高[11]。最新指南推薦在首次診斷及開始治療前行腫瘤標志物檢測了解其基線水平，監測治療后的標志物水平動態變化可在腫瘤的療效監測和預后判斷中發揮一定作用[1]，本研究尚未開展周圍型肺癌腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP的動態監測，以期后續研究中將加大樣本、增加病例、加強病例追蹤。

大量文獻報道，肺癌腫瘤標志物與細胞類型(腺癌、鱗癌和小細胞癌)有密切關系，CEA在肺腺癌中升高最為明顯，靈敏度較高[1,12]；SCCA對肺鱗狀細胞癌有較高的特異度[6,13]；CYFRA21-1對非小細胞肺癌的診斷有較高的臨床應用價值[14]；NSE和ProGRP是診斷小細胞肺癌的首選指標[1,10-11,15]。本研究發現周圍型肺癌患者BALF中5種腫瘤標志物水平與細胞類型并無關系，與此前研究報道有出入，分析原因可能與納入研究的病例數少、病歷資料不全、檢測操作等有關。同時，本研究還比較 BALF 中 CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP診斷周圍型肺癌的靈敏度和特異度，單獨檢測CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP水平對診斷周圍型肺癌的靈敏度和特異度偏低，但聯合檢測這5項腫瘤標志物的靈敏度和特異度明顯提高，這與前期研究報道吻合。最新版中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南中明確指出，聯合檢測NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指標可提高鑒別準確率，本研究結果也驗證了聯合檢測CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP有助于輔助診斷和早期鑒別診斷周圍型肺癌。

綜上所述，周圍型肺癌患者 BALF 中 CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP水平升高，且與病理分期相關，聯合檢測 BALF 中CEA、CYFRA21-1、SCCA、NSE和 ProGRP水平對早期周圍型肺癌的診斷具有重要的輔助意義。