益生菌聯合沙格列汀治療非酒精性脂肪性肝炎180例療效觀察

朱理珂

河南神火集團總醫院，河南 商丘 476600

非酒精性脂肪性肝炎是臨床常見的代謝性疾病，病理特征為肝細胞彌漫性脂肪變性，隨著病情進展可演變為肝炎、肝硬化以及肝癌，雖然臨床學者對其發病機制進行了大量的研究，但是尚無法完全明確判斷，多考慮與脂質代謝、炎性因子釋放有關［1-2］。隨著臨床研究的深入，有學者發現在非脂肪性脂肪肝的發生、進展中，腸道菌群的“腸-肝軸”發揮著重要作用，腸道菌群紊亂、腸道內毒素產生等，可導致炎性因子表達增高、肝臟功能負擔加重，加重肝損傷等［1］，因此能否將改善腸道功能作為新的治療靶點成為臨床研究的熱點。近年來在部分非酒精性脂肪性肝炎的治療中采用益生菌聯合沙格列汀治療，效果確切。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取河南神火集團總醫院2018 年1 月至2020年1 月收治的180例非酒精性脂肪性肝炎患者為研究對象，按照隨機數字表達法將其分為兩組。研究組：男52例，女38例，年齡（54.49±4.44）歲，年齡范圍25～70 歲；脂肪肝指數（FLI）：<30 者32例，30～60 者30例，>60 者28例。對照組：男54例，女36例，年齡（54.38±4.50）歲，年齡范圍26～70歲；脂肪肝指數（FLI）：<30 者33例，30～60 者30例，>60 者27例。兩組研究者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 入選標準

納入標準：（1）行肝臟彩超，符合中國非酒精性脂肪性肝病診療指南［3］；（2）年齡范圍18～70 歲；（3）治療依從性良好；（4）知曉研究全部內容并簽署知情同意書。排除標準：（1）飲酒史、自身免疫性、藥物性、病毒性及遺傳性肝病患者；（2）妊娠期或哺乳期者；（3）藥物成分過敏者；（4）半年內有護肝藥、降糖調脂藥及減肥藥使用史者。

1.3 方法

兩組均口服沙格列汀（Astra Zeneca AB，國藥準字HJ20160090，規格：5 mg），5 mg/次，1 次/d；研究組則同時服用雙歧桿菌四聯活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，國藥準字S20060010，規格：0.5 g），1.5 g/次，3 次/d。兩組均干預12 周。用藥期間均保持健康的飲食方式、生活方式，包括禁止飲酒、控制體重、加強運動等。

1.4 觀察指標及療效判定

觀察指標：治療前、治療后1 年抽取腹肘靜脈血5 mL，AU680 全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司生產），檢測肝功能指標包括谷丙轉氨酶（ALT）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）等；酶聯免疫吸附試驗法檢測血清高分子量脂聯素（HMW-APN）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。以肝臟超聲檢查結果作為臨床治療效果判定參考指標。痊愈：肝臟回聲正常，肝臟內血管結構清晰；顯效：改善≥2 個級別；有效：改善1 個級別；無效：彩超顯示無改善甚至加重［4］。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療效果比較

研究組、對照組治療總有效率分別為94.44%、68.89%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較［例（%）］

2.2 肝功能指標比較

治療前，研究組、對照組ALT、TG、TC 比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組各指標明顯下降，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（）

表2 兩組肝功能指標比較（）

注：t1、P1代表治療前兩組比較；t2、P2代表治療后兩組比較。

2.3 炎性因子比較

治療前，研究組、對照組HMW-APN、TNF-α比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組HMW-APN 明顯增加，TNF-α 明顯下降，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子比較（μg/L，）

表3 兩組炎性因子比較（μg/L，）

注：同組治療前后比較，P<0.05。

2.4 不良反應比較

研究組用藥期間未見不良反應，對照組6例皮疹、3例頭痛，不良反應發生率為10.00%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=9.47，P=0.002）。

3 討論

近年來隨著人們生活水平的提高、生活習慣的改變，非酒精性脂肪性肝炎發病率持續升高［5］，已經成為肝臟最常見疾病之一。隨著微生物宏基因組測序平臺、宏基因組學技術的發展，關于非酒精性脂肪性肝炎發病機制的研究更加廣泛，而能否從微生態學角度評價本病發生、發展，并以此為靶點進行有效的治療成為研究重點［6-7］。

目前臨床治療非酒精性脂肪肝炎主要通過抗氧化、減少胰島素抵抗、保護肝細胞等方面開展，沙格列汀作為二肽基肽酶-4 抑制劑,在動物試驗及臨床中試驗中，藥物能夠更好地影響氧化應激相關蛋白酶表達、影響胰島素信號通路,更好地抑制胰島素抵抗狀態，從而達到治療效果［8-9］，但是鑒于現有的研究數量較少，且關于其治療效果、作用機制等仍需進一步探討。腸道菌群是人體內復雜的共生系統，不僅包括傳統意義的腸道細菌群，同時包括病毒、細菌核原生動物等。大量研究證實，其中98%以上為細菌，當受到外源性、內源性因素等共同刺激時，腸道菌群失調，會導致急性的免疫反應，大量分泌TNF-α，通過致敏作用激活SREBP-1c基因片段等基因表達，加速肝細胞脂肪變形［10-11］。張瑜等［12］在對非酒精性脂肪性肝炎患者進行研究時發現，與正常人比較，危險人群尤其是肥胖人群的厚壁菌數量顯著增加，擬桿菌數量下降，二者比例失調，而李東浩等［13］在動物試驗中亦進行了證實。

本次研究中，研究組治療總有效率顯著高于對照組，且在治療后1 年的檢測中，患者ALT、TG、TC 等指標均顯著優于對照組（P<0.05），分析認為益生菌能夠對腸上皮細胞核因子L-B 途徑產生抑制，調控絡氨酸蛋白激酶-1/信號轉導激活轉錄因子-3 信號通路，影響細胞的增殖、分化、免疫及凋亡，并下調對TG、TC 合成相關基因表達，抑制肝細胞脂肪變性［14-15］。HMW-APN 由脂肪細胞分泌，通過促進游離脂肪酸氧化，對TG、TC 合成進行調節，同時可自身反饋抑制，研究組治療后HMW-APN 水平顯著高于對照組（P<0.05），患者TNF-α 水平明顯低于對照組（P<0.05），由此可見，在沙格列汀治療的基礎上聯合益生菌治療，可達到抗炎的效果，這對于肝臟酶學指標恢復正常有積極意義。對照組有9例不良反應，研究組無不良反應，分析認為與益生菌可保護胃腸道功能，降低藥物毒性有關。

總之，益生菌聯合沙格列汀治療非酒精性脂肪性肝炎能夠調節血清炎性因子水平，改善患者肝功能，同時降低藥物毒性。但是本研究受到時間、樣本的限制,研究存在一定的局限性,實際應用還需得到更多臨床試驗數據的支持。