不同肝素鈉抗凝治療方案在肝衰竭患者血漿置換中的比較研究*

高飛，李燁，曾暉，王靜，王歡，曾艷麗，顏萍平

[1.河南省人民醫院（鄭州大學人民醫院）感染性疾病科，河南 鄭州450000；2.懷化市中醫院血透室，湖南 懷化418000；3. 中南大學湘雅三醫院 老年病科，湖南 長沙410013]

肝衰竭患者因肝臟損害嚴重，導致黃疸、凝血障礙、腹水、肝性腦病等并發癥，且病情進展快，病死率高[1]。血漿置換是一種體外循環治療模式，具有短期的明顯的療效，目前臨床應用較多，抗凝劑的合理使用對其療效有著極為重要的意義[2-5]。肝素鈉半衰期短，可隨時調整劑量，使用超量時有相應的拮抗藥物魚精蛋白對抗，為目前肝衰竭患者行血漿置換治療的首選。肝衰竭患者因特殊的凝血狀態，個體差異較大，不同衰竭程度肝臟的肝素鈉用量在血漿置換中尚未形成共識。本研究擬探討如何在血漿置換時安全使用肝素鈉，使抗凝效果滿意又不會對此類患者的凝血功能造成不良影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—8月河南省人民醫院感染性疾病科收治的肝衰竭行血漿置換的患者114 例為研究對象。診斷標準參照《肝衰竭診治指南（2012年版）》[1]。納入標準：各類肝衰竭需血漿置換治療的患者。排除標準：活動性出血、血栓性疾病、凝血酶原時間（PT）＞40 s。所有患者血漿置換時均予肝素鈉注射液抗凝治療，根據不同抗凝治療方案分為肝素鈉全量組（A 組），僅采用首次劑量肝素鈉組（B 組），以及不采用首次劑量、采用術中持續勻速泵入肝素鈉（C 組）。A 組40 例，男性27 例，女性13 例；平均年齡（46.8±12.1）歲。B 組40 例，男性29 例，女性11 例；平均年齡（43.7±11.8）歲。C 組34 例，男性21 例，女性13 例；平均年齡（45.9±13.5）歲。3 組患者所患疾病前3 位均為慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭和亞急性肝衰竭。3 組患者的性別構成、年齡、疾病構成比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者使用WLXGX-8888 型偉力血液凈化-人工肝支持系統（北京偉力新世紀科技發展有限公司）和WG-F50-PP 膜型血漿成份分離器（威高集團有限公司）。所有患者使用肝素鈉注射液（華北制藥股份有限公司，規格：12 500 u∶100 mg）。

1.2.1 A組 依據《血液凈化學》[6]標準采用全量肝素鈉血漿置換治療：①治療前使用濃度為6～7 g/mL 的肝素鹽水液沖洗體外循環管路，上機前使用生理鹽水將體外循環管路內所有肝素鹽水液沖凈。②常規使用中心靜脈穿刺導管，根據患者體重，上機前一次性推注首次劑量為0.5～1.0 g/kg 肝素鈉，血漿置換中持續勻速泵入追加劑量8～12 g/h肝素鈉；治療結束前30 min 停止使用。參數如下：血泵速度100～150 mL/min，血漿分離泵速度25～30 mL/min，血漿置換量2 000～3 000 mL/次。監測及記錄患者的神志、生命體征、不良反應等，常規補充鈣劑，酌情使用抗過敏類藥物。

1.2.2 B組 血漿置換治療方法如A 組?？鼓委煼桨竷H采用首次劑量：根據患者體重，上機前10～15 min 靜脈推注0.5～1.0 g/kg 肝素鈉，術中不再使用追加劑量。

1.2.3 C組 血漿置換治療方法如A 組?？鼓委煼桨覆徊捎檬状蝿┝?，采用術中持續勻速泵入肝素鈉8～12 g/h。治療結束前30 min 停止使用。

1.3 觀察指標

所有患者治療前后的血常規、肝功能、腎功能及凝血功能指標：白細胞（WBC）、血小板（PLT）、肌酐、尿素、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）、D-二聚體、二氧化碳結合力（CO2CP）、血紅蛋白（Hb）、PT、活化部分凝血活酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FBG）。

1.4 判斷標準

1.4.1 血濾器凝血分級標準[7]0 級為無凝血；1 級為血濾器少部分纖維凝血；2 級為血濾器半數以上纖維凝血；3 級為血濾器大部分纖維凝血且存在靜脈壓及跨膜壓顯著升高。

1.4.2 管道凝血分級標準[7]0 級為無凝血；1 級為管道中可視纖維凝血。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較，采用LSD-t檢驗；計數資料以例和百分比表示，比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者血漿置換治療前后生化指標差值的比較

3 組患者治療前血常規、肝功能、腎功能、凝血功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組患者WBC、PLT、肌酐、尿素、AST、ALT、TBIL、Alb、PA、D-二聚體、CO2CP 治療前后的差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組患者的Hb、PT、APTT 及FBG 治療前后的差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，B 組、C 組Hb、PT、APTT 及FBG 的差值低于A 組（P＜0.05），C 組低于B 組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者血漿置換治療前后生化指標差值的比較 （±s）

表1 3組患者血漿置換治療前后生化指標差值的比較 （±s）

組別A組B組C組F 值P 值n 40 40 34 WBC/（×109/L）3.14±2.76 3.16±1.99 2.36±2.02 2.801 0.605 Hb/（g/L）16.91±4.48 12.72±4.62 7.52±6.27 5.437 0.033 PLT/（×109/L）17.05±10.08 31.21±18.97 43.95±17.06 2.682 0.501肌酐/（μmol/L）3.94±1.08 5.85±1.36 5.90±2.61 0.495 0.411尿素/（mmol/L）3.19±21.45 1.36±15.50 0.60±6.44 1.101 0.371 AST/（u/L）177.07±49.10 185.86±67.82 193.30±86.02 0.505 0.405 ALT/（u/L）176.22±51.16 168.36±39.10 186.10±45.67 1.242 0.293組別A組B組C組F 值P 值TBIL/（μmol/L）149.98±87.00 122.01±74.57 134.78±101.02 1.125 0.328 Alb/（g/L）3.42±1.06 4.99±1.06 3.12±2.59 3.434 0.344 PA/（μg/dL）57.61±20.31 70.29±34.88 64.77±27.20 0.45 0.524 PT/s 16.91±3.10 10.36±2.52 6.91±3.71 2.034 0.046 APTT/s 7.62±2.06 5.39±2.57 2.93±1.86 3.891 0.012 FBG/（mmol/L）6.83±2.82 2.51±0.42 1.72±0.81 15.274 0.004 D-二聚體/（mg/L）0.55±0.32 0.76±0.56 0.77±0.50 0.707 0.502 CO2CP/（mmol/L）2.76±0.92 2.03±1.48 1.11±1.05 0.676 0.511

2.2 3組患者血濾器及管道凝血情況

治療過程中，3 組患者血濾器凝血發生情況為：A 組1 級1 例，發生率為2.5%；B 組1 級1 例，2 級1 例，發生率為5.0%；C 組2 級2 例，發生率為5.9%，3 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組患者均未發生管道凝血。

3 討論

在進行血漿置換治療時，為保證體外循環順利進行，必須使用抗凝劑。臨床上常用抗凝劑主要包括肝素類制劑、抑制凝血因子活性藥物等。肝素為抗凝血酶的輔助因子，能提高凝血酶與抗凝血酶反應的速率，并抑制FⅨa 與FⅪa 的活性[8-9]。且因其半衰期短，不影響肝功能，價格便宜，治療過程中可靈活調整劑量，過量亦可用魚精蛋白迅速中和，在血漿置換治療中應用較為廣泛。

肝素鈉能干擾血凝過程的許多環節，在體內外都有抗凝血作用，其作用機制比較復雜，主要影響凝血功能測定中PT 及APTT 數值的變化[10]。既能使用個體化給藥方式和安全劑量的肝素，又能不引起出血類并發癥，最終保證血漿置換體外循環的順利進行，這是血漿置換治療過程中需要關注的問題。本研究結果發現，3 組不同抗凝治療方案患者的肌酐、尿素、AST、ALT、TBIL、Alb、PA 等指標治療前后的差值比較，差異無統計學意義，說明3 種抗凝治療方案的療效無差異。本研究結果顯示，3 組患者治療前后PT、APTT、FBG 差值比較有統計學意義，即3 組不同抗凝治療方案對患者的凝血功能存在不同的影響，其中，A 組以上指標受影響較大，其次是B 組，C 組受影響最小，該結果說明肝衰竭患者在行血漿置換治療時不采用首次劑量、采用術中持續勻速泵入小劑量肝素鈉對凝血功能的影響較小，安全性較好，并不需要提前全身“肝素化”以預防體外循環凝血的發生。

本研究結果還發現，3 組患者術中均未發生管道凝血，血濾器凝血發生率比較，差異并無統計學意義，這說明3 組方案對患者凝血的發生沒有影響。但研究發現3 組患者治療后Hb 均較治療前有所下降，且3 組患者治療前后Hb 差值比較有差異，A 組下降最多，B 組次之，C 組下降最小。導致這一結果的原因可能為：患者在治療過程中雖未發生可視凝血，但可能會存在隱形凝血，造成患者Hb 的下降，且其下降幅度與治療過程中肝素鈉的使用劑量有關，當減少肝素鈉劑量后，會增加隱形凝血的發生，而本研究的不采用首次劑量、勻速泵入小劑量肝素鈉的方案降低了患者隱形凝血的發生。

此外，還有一點需要關注的是血液凈化治療過程中易發生肝素誘導的血小板減少癥[11]，源自肝素結合血小板因子4（PF4），導致肝素-PF4-IgG 免疫復合物形成，進一步激活PLT?；罨腜LT 進一步釋放PF4 及微顆粒，促進凝血反應，加之體外循環時對PLT 的機械性損傷，進一步加重了其在治療過程中的消耗。本研究3 組患者治療后PLT 均有所下降，但治療前后的差值比較，差異無統計學意義，即3 組方案對患者的PLT 下降程度的影響不大。但在臨床治療過程中，PLT 仍是需要密切關注的指標，患者肝素鈉使用量及是否停用一切形式的肝素還需綜合評價患者凝血功能與血小板計數間的平衡情況，由臨床醫生進行個體化斟酌。

綜上所述，肝衰竭病情發展快，病死率高，血漿置換是目前臨床應用較多的救命手段。肝衰竭患者因凝血因子合成障礙，嚴重限制了血漿置換等體外循環治療時的抗凝治療方案，諸多抗凝藥物或因肝臟代謝問題或無有效拮抗劑而不得不選擇放棄，肝素鈉能靈活調整劑量，且有拮抗劑，血漿置換中不采用首次劑量、持續勻速泵入小劑量肝素鈉、治療結束前30 min 停止使用的抗凝方案，對肝衰竭患者凝血情況的發生及凝血功能的影響最小，且不影響患者治療效果。