參芪地黃湯治療氣陰兩虛型狼瘡性腎炎臨床療效的Meta分析*

陳君潔 黃傳兵 周 娜 王 澤 陶艷紅

狼瘡性腎炎(Lupus Nephritis，LN)是系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)在發展過程中，出現明顯腎臟損害臨床表現的一種疾病。據研究表明，50%～70% SLE患者會有典型的腎累及表現。腎損害是判斷SLE疾病活動度以及預后極為重要的考慮因素，同時也是造成SLE患者死亡的主要原因之一。

目前LN的治療包括誘導緩解治療和維持治療，而治療的最終目的即為控制病情、保護患者腎臟功能、防止腎臟的進一步病變及惡化，從而改善患者的生存質量，提高患者的生存率。現階段的西醫治療措施多采用激素、免疫抑制劑、生物制劑等。這些用藥在臨床控制癥狀，延緩病情進展的同時，也會帶來較多的不良作用，例如免疫力下降，感染幾率上升。隨著中醫藥的發展，中醫藥治療LN成為一個新的治療切入點。中醫學認為，LN多以熱毒熾盛、瘀血阻絡為主要病機，熱毒本易傷津耗氣，再加上臨床中患者多服用激素類藥物，加重耗氣傷陰之嫌，使之出現“氣陰兩虛”的證候表現，故采用益氣養陰、健脾滋腎之劑，多以參芪地黃湯臨證加減。多年來經臨床實踐證明參芪地黃湯對治療氣陰兩虛型LN有關控制病情活動、減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用等方面均有成效。為研究其有效性及安全性，現本研究采用系統評價的方法，對參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN相關文獻進行評價，提取相關數據進行Meta分析，以期為臨床治療以及基礎研究提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed 數據庫及 Springer 電子期刊圖書館，中文檢索①參芪地黃湯、②狼瘡性腎炎、③把①和②用AND/OR連接。英文檢索①Shenqi Dihuang、②Lupus ne-phritis、③把①和②用 AND 連接。鑒于英文相關文獻較少，故此次納入均為中文文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象符合LN診斷標準的患者；經臨床醫生確診為LN的患者；經腎臟穿刺病理活檢診斷為 LN的患者。

1.2.2 研究類型運用參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.3 干預措施治療組采取參芪地黃湯加減單獨或聯合西藥(如激素、免疫抑制劑、細胞毒類藥物等)，對照組僅采用西藥治療。

1.3 排除標準①綜述性文章及進展；②非隨機對照試驗；③回顧性文獻;④數據指標不完整，缺乏相關結局指標。

1.4 結局指標以總體有效率、不良反應發生率、SLEDAI(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)評分、中醫證候評分、血清肌酐(Serum Creatinine，Scr)、24 h 尿蛋白定量、血管內皮生長因子(VEGF)為結局指標。

1.5 資料的篩選、提取與分析

1.5.1 資料篩選與評價由2名研究者獨立閱讀文獻后進行文獻篩選，后進行資料的提取，并相互核對文獻。篩選文獻時先閱讀題目和摘要，排除不符合納入標準的文獻后對篩余的文獻通過進一步閱讀全文以確定是否納入。若2名研究者不能達成統一意見，則邀請第3人進行文獻篩選并討論，最大限度地減少因人為導致的誤差。

1.5.2 資料提取最終選定可納入研究的文獻，提取的信息包括作者的姓名及發表年份、樣本例數(治療組及對照組)、干預措施、隨訪時間、指南標準以及結局指標。

1.5.3 資料分析采用RevMan 5.4.1進行Meta 分析時，統計變量為連續型變量使用均數差(Mean Difference，MD)及 95% 可信區間(Confidence interval，CI)作為效應指標，并根據所得的P值和I2值進行分析，若P≥0.10并且I2≤50%，則表示各研究數據之間同質性較高，選用固定效應模型進行分析。若P<0.10 且(或)I2> 50%，則表示各相同研究指標間存在異質性較大，則需尋找異質性來源，并進行敏感性分析(通過逐一剔除文獻)，數據則選用隨機效應模型進行分析。同時連續性變量資料如果單位和測量方法一樣使用加權均數差(WMD)進行分析，如果單位和測量方法不一樣則使用標準化均數差(SMD)，二分類變量資料使用OR(Odds ratio)及95%CI為效應指標。

2 結果

2.1 文獻檢索結果數據庫共檢索文獻56篇，后根據閱讀文獻摘要剔除綜述性論述及進展、非隨機對照試驗以及重復文獻，剩余15篇。在剩余的15篇中逐一閱讀，全文篩選排除回顧性文獻2篇及數據指標不完整文獻4篇，最終納入研究文獻9篇。符合納入排除標準的隨機對照試驗進行Meta分析。見圖1。

圖1 文獻篩選流程以及結果

2.2 文獻一般概況納入文獻共9篇[1-9]，均按照排除及納入標準進行篩選，9篇文獻均為2組比較，即分為試驗組與對照組，共納入682例氣陰兩虛型LN患者，其中治療組納入341例，對照組納入341例。隨訪時間為2～6個月。見圖2。

圖2 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入文獻質量研究納入的9篇文獻中，均采用隨機方法進行分組，2篇文獻[1，6]采用隨機數字表法進行隨機分配，1篇[9]采用隨機信封分組法，其余文獻均未提及采用具體的隨機方法。1篇[5]采用雙盲研究，分組及藥物投放種類對患者及診治醫生保密。其余均缺乏對試驗的盲法及隱藏方法研究論述。文獻質量評價見圖3、圖4。

圖3 納入文獻的風險偏倚圖

圖4 納入文獻的風險偏倚總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率共有7篇文獻[1-3，5，7-9]統計了試驗組與對照組有效率情況，共納入510例患者。Meta分析結果顯示7篇文獻中關于治療總有效率的數據異質性較低(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應模型來分析數據。分析結果為[OR=6.06，95%CI(3.43，10.69)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比有效率更高。見圖5。

2.4.2 不良反應發生率共有6篇文獻[2-4，6，8-9]統計了試驗組與對照組患者所發生的不良反應情況，共納入466例LN患者。Meta分析結果顯示6篇文獻中關于不良反應發生的數據異質性小(P=0.72，I2=0)，故采用固定效應模型來分析數據。分析結果為[OR=0.29，95%CI(0.18，0.47)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比對患者的不良反應更少，更安全。見圖6。

圖6 治療組與對照組不良反應發生率的Meta分析

2.4.3 SLEDAI評分共有5篇文獻[1-4，7]統計了SLEDAI評分的情況研究，共納入374例LN患者，Meta分析結果顯示所納入的5篇文獻中關于SLEDAI評分的數據異質性較大(P<0.00001，I2=88%)，故采用隨機效應模型來分析數據。分析結果為[MD=-3.26，95%CI(-4.00，-2.51)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比降低患者的SLEDAI評分效果更為顯著。由于異質性較大，尋找異質性來源，故通過逐篇剔除文獻進行敏感性分析，結果為黃曉青[3]、羅運花[7]研究被剔除，I2降為0%，P<0.00001。仔細閱讀文獻考慮到干預措施不完全相同，參照國際指南不同，2組納入數據數量不一等均可成為異質性的來源。去除2項研究后的Meta分析結果為合并MD值-3.19，95%CI為[-3.54，-2.84]，Z=17.82(P<0.00001)，與原Meta分析結果的意義一致，差異有統計學意義。見圖7。

圖7 治療組與對照組SLEDAI評分的Meta分析

2.4.4 中醫證候積分僅有2篇文獻[2，7]統計了中醫證候積分的情況研究，Meta分析結果顯示2篇文獻中關于中醫證候積分的數據異質性較小(P=0.63，I2=0%)，故分析數據則采用固定效應模型。分析結果為[MD=-2.23，95%CI(-2.78，-1.68)，P<0.00001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比對于降低患者的中醫證候積分效果更為顯著。見圖8。

圖8 治療組與對照組中醫證候積分的Meta分析

2.4.5 血肌酐8篇文獻[1-6，8，9]統計了血肌酐的情況研究，Meta分析結果表明納入的8篇文獻中關于血肌酐的數據異質性比較大(P=0.0001，I2=76%)，則使用隨機效應模型來分析有關血肌酐數據。分析結果為[MD=-8.67，95%CI(-13.09，-4.25)，P=0.0001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比對于降低患者的血肌酐效果更為顯著。由于異質性較大，尋找異質性來源，故通過逐篇剔除文獻進行敏感性分析，結果為黃曉青[3]、黨智杰[5]研究被剔除，I2降為19%，P<0.00001。仔細閱讀文獻，發現黃曉青[3]所納入的試驗研究對于降低血肌酐無臨床意義，或許為異質性來源，黨智杰[5]納入的文獻考慮到干預措施不完全相同，參照國際指南不同，2組納入數據數量不一等均可成為異質性的來源。去除2項研究后的Meta分析結果為合并MD值-7.54，95%CI為[-9.72，-5.34]，(P<0.00001)，與原Meta分析結果的意義一致，差異有統計學意義。見圖9。

圖9 治療組與對照組血肌酐的Meta分析

2.4.6 24 h尿蛋白定量共有6篇文獻[1-3，5，8，9]統計了24 h尿蛋白定量的情況，共納入428例狼瘡腎炎患者，Meta分析結果顯示6篇文獻中關于24 h尿蛋白定量的數據異質性較大(P<0.00001，I2=96%)，則選取隨機效應模型來分析數據。分析結果為[MD=-0.70，95%CI(-1.06，-0.35)，P=0.0001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比對于降低患者的24 h尿蛋白定量效果更為顯著。由于異質性較大，尋找異質性來源，故通過逐篇剔除文獻從而進行敏感性分析，分析結果顯示，無論剔除哪一文獻，并不能引起大的I2值波動，異質性仍大，仔細閱讀文獻考慮到干預措施不完全相同，參照國際指南不同，2組納入數據數量不一等均可成為異質性的來源。見圖10。

圖10 治療組與對照組24 h尿蛋白定量的Meta分析

2.4.7 VEGF共有5篇文獻[1，3-6]統計了VEGF的情況，共納入382例LN患者，Meta分析結果顯示5篇文獻中關于VEGF的數據異質性較小(P=1.00，I2=0%)，則選取固定效應模型來分析數據。分析結果為[MD=-30.25，95%CI(-33.66，-26.85)，P<0.0001]，P<0.05，差異具有統計學意義，說明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN與常規的西藥治療方案相比對于降低患者的VEGF效果更為顯著。見圖11。

圖11 治療組與對照組VEGF的Meta分析

2.4.8 有效率及不良反應發生率偏倚結果在納入研究的9篇文獻中，共有7篇文獻[1-3，5，7-9]統計了試驗組與對照組有效率情況，共有6篇文獻[2-4，6，8-9]記錄了試驗組與對照組人員在隨訪時間內發生的不良反應發生情況，因納入研究文獻較少，故不做偏倚分析。

3 討論

3.1 治療現狀LN是系統性紅斑狼瘡患者最嚴重的并發癥之一，LN這一疾病大大增加了終末期腎病的發生和死亡的風險。有研究表明50%～70% SLE患者會有典型的腎累及的臨床表現，幾乎所有的患者腎活檢顯示腎臟受累[10]。LN具體的臨床表現為尿指標異常并出現水腫、高血壓病、肌酐和尿素氮數值增高等臨床癥狀，其中以蛋白尿為最主要的臨床表現。免疫復合物沉積和原位免疫復合物形成是造成LN發病的主要機制，同時補體的異常激活、T細胞介導的異常免疫反應與自身抗體的直接作用也可作為發病因素造成LN的發生[11]。而對于LN的治療依托于不同的病理分型采用不同的治療方案。國際權威治療指南(KDIGO)對LN的治療又有了新的補充，首先建議所有類型且無明顯適用禁忌的LN患者均可加用羥氯喹，III型、IV型及III/IV+V型LN的誘導治療可選用3個月的激素與環磷酰胺或嗎替麥考酚酯，而維持治療可選擇小劑量的潑尼松聯合嗎替麥考酚酯，如若不能耐受、無法獲得可改硫唑嘌呤。Ⅴ型LN腎病綜合征：激素+任意之一(嗎替麥考酚酯、環磷酰胺、美羅華、硫唑嘌呤)，主要以減輕蛋白尿為主[12]。

近些年來，對于LN的治療有了很大進展，有更多的新型免疫抑制的治療方案可供選擇，以多靶點治療方案最為顯著，包括激素、他克莫司(Tacrolimus，TAC)、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺的聯合應用等[13]。生物制劑如利妥昔單抗(Rituximab，RTX)等目前熱度較高，血漿置換、自體干細胞移植等亦有應用，但生物制劑畢竟是一種新療法且費用昂貴，其在治療SLE以及其他風濕性疾病中應用的時間還有限，其確切的療效及可能產生的不良反應也需要在不斷地臨床實踐中得到證實。

在LN的治療上，如何改善患者病情，提高患者生活質量，減少并發癥和不良反應，已經成為時代的熱題。研究發現中醫藥治療LN相對于單純西藥治療方案能夠有效控制患者病情，并降低西醫激素治療的毒副作用，提高患者的生活質量，進而有效地控制病情。從長遠看，中醫藥治療在緩解癥狀、控制病情、減輕激素及免疫抑制劑的毒副作用等方面有自身的獨特優勢。大量臨床研究發現，及早進行中醫干預，以中醫藥治療為切入點，可顯著提高臨床療效、延長患者生存時間、改善生活質量。LN在中醫學中無明確對應的病名，依照其出現的癥狀和體征將其歸屬于“蝴蝶斑”“紅蝴蝶瘡”“陰陽毒”等范疇，其病因主要為感受外邪、素體正氣不足與瘀滯閉阻等，首先機體感受外邪，毒邪久戀，合邪成痰，痰壅濁聚，血脈壅塞，加之先天體虛，毒邪乘機耗傷正氣，內外俱虛，痰濁瘀血阻滯脈內繼而痰瘀虛毒互結，進而損害機體各個系統。久病耗傷，脾氣不足，生化無源，腎水匱乏，陰精虧虛，日久互為因果，故見氣陰兩虛之證候。參芪地黃湯此方首次記載于《雜病源流犀燭》，依托于六味地黃丸加人參、黃芪去澤瀉而成此方。方中熟地黃，味甘純陰，長于滋補腎陰、填精益髓；山萸肉酸溫入肝，乙癸同源，養肝血以滋腎精，并能澀精；山藥甘平，氣陰雙補，肺脾腎同補，三藥相配，共滋肝、脾、腎之陰；陰虛無以制陽，虛火上亢，牡丹皮性苦微寒，清泄相火，并制山萸肉之溫澀，茯苓淡滲利濕，助脾健運，助山藥充養后天之本。參芪補氣、地黃滋陰。全方8味藥，補中有泄，泄中寓補，共奏益氣養陰、補腎填精之功，依據臨證加減用藥，效用顯著。

3.2 文獻總結本次Meta分析研究結果肯定了中醫藥在治療LN上的療效。較使用常規的西藥治療方案在降低SLEDAI、降低中醫證候積分、提高總有效率、降低不良反應、Cr、24 h尿蛋白及VEGF更為顯著。但本次研究也具有一定的局限性：①本研究納入的研究文獻質量偏低。在研究設計方面，雖研究者們均使用了隨機分配方法，僅1篇采用雙盲研究，分組及藥物投放種類對患者及診治醫生保密。其余均缺乏對試驗的盲法及隱藏方法研究論述。而在指南標準上，個別研究者未說明采用具體的診斷標準或指南，缺乏公認的臨床療效評價依據。②納入研究的評價指標不統一，納入文獻的觀察指標不統一。作為中醫藥治療LN，僅有2篇文獻統計了中醫證候積分的研究情況，并且觀察指標、評分依據也存在不同，建議未來的類似研究中應在中醫證候評價標準方面進一步細化與標準化。③LN以腎損害為主要表現，但現階段大部分文獻對腎損害的表現僅聚焦在24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮的數值變化上，建議可以在隨訪期間首尾加上更細化、更敏感且針對的腎臟病變指標，如腎臟指數、腎圖15 min殘留量、以及尿微量蛋白等指標，從而使中醫藥治療LN，影響腎臟情況更直觀且更具針對性。④本次 Meta 分析納入研究中未涉及研究對象的病理分型，西醫的腎臟病理分型與中醫的證候之間是否有聯系，可以是未來研究中醫藥治療 LN 的一個方向。因此，未來仍需要進行大樣本量、高質量、指南統一、多方面的RCT研究，進一步了解參芪地黃湯治療氣陰兩虛型LN的臨床療效和安全性。