雷替曲塞+吉西他濱、奧沙利鉑+吉西他濱用于晚期肝細胞癌對血清GGT、CEA水平及療效的影響

車磊

【摘要】 目的：分析雷替曲塞+吉西他濱、奧沙利鉑+吉西他濱治療晚期肝細胞癌（HCC）對患者血清γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、癌胚抗原（CEA）水平及療效的影響。方法：將沈陽市第十人民醫院2016年1月-2019年1月收治的90例晚期HCC患者按隨機數字表法分A、B組，各45例。A組采用雷替曲塞+吉西他濱治療，B組采用奧沙利鉑+吉西他濱治療。比較兩組治療前后血清GGT、CEA水平，統計不良反應發生率并繪制Kaplan-Meier生存曲線分析1、2年無進展生存率（PFS）、總生存率（OS）。結果：治療后，兩組GGT、CEA較治療前均顯著下降，且B組均顯著低于A組（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。B組1年PFS（66.67%）、OS（77.78%）均顯著高于A組的37.77%、53.33%（P<0.05）。結論：奧沙利鉑聯合吉西他濱治療晚期HCC效果及對患者血清GGT、CEA的下調作用均顯著優于雷替曲塞聯合吉西他濱，可顯著改善晚期肝細胞癌患者1年無進展生存率、總生存率，且安全性良好，值得臨床重視。

【關鍵詞】 雷替曲塞 奧沙利鉑 吉西他濱 晚期肝細胞癌 γ-谷氨酰轉肽酶 癌胚抗原

Influence of Raltitrexed and Oxaliplatin Respectively Combined with Gemcitabine on Serum GGT and CEA Levels and Curative Effect in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma/CHE Lei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -127

[Abstract] Objective： To analyze the influence of Raltitrexed and Oxaliplatin respectively combined with Gemcitabine on serum gamma-glutamyltransferase （GGT） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels， and curative effect in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 90 patients with advanced HCC admitted to Shenyang Tenth Peoples Hospital from January 2016 to January 2019 were divided into group A and group B according to the random number table method， with 45 cases in each group. Group A was treated with Raltitrexed combined with Gemcitabine， and group B was treated with Oxaliplatin combined with Gemcitabine. Serum GGT and CEA levels were compared between the two groups before and after treatment. The incidence rates of adverse reactions were counted， and Kaplan-Meier survival curves were plotted to analyze the 1-year and 2-year progression-free survival （PFS） rates and overall survival （OS） rates. Result： After treatment， the levels of GGT and CEA in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment， and the levels in group B were significantly lower than those in group A （P<0.05）. There were no significant difference in the incidence rates of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The 1-year PFS rate and OS rate in group B （66.67% and 77.78%） were significantly higher than 37.77% and 53.33% in group A （P<0.05）. Conclusion： Oxaliplatin combined with Gemcitabine is significantly better than Raltitrexed combined with Gemcitabine in the treatment of advanced HCC and down-regulation of serum GGT and CEA， in addition， it can significantly improve the 1-year PFS rate and OS rate of patients with advanced HCC， with good safety.gzslib202204021803

[Key words] Raltitrexed Oxaliplatin Gemcitabine Advanced hepatocellular carcinoma Gamma-glutamyltranspeptidase Carcinoembryonic antigen

First-authors address： Shenyang Tenth Peoples Hospital， Shenyang 110044， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.031

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床常見的肝臟惡性腫瘤疾病，居癌因死亡第三位[1]。研究顯示，HCC患者因早期缺乏特異性臨床表現，多數就診時疾病已進展至中晚期，失去手術機會。化療作為中晚期HCC患者的非手術治療方案之一，是延長患者生存時間、提升其生存質量的關鍵[2]。奧沙利鉑屬第三代鉑類衍生物，較順鉑、卡鉑，奧沙利鉑療效更強，且無腎毒性、無骨髓毒性、無積疊毒性，是治療肝臟腫瘤的常用藥物[3]。而雷替曲塞則是高選擇性抗代謝新藥，可選擇性抑制細胞內DNA合成過程中的胸苷酸合成酶，抑制細胞復制，從而達到抗腫瘤目的，最早是作為治療結直腸癌的藥物上市。近年來，陸續有研究將其用于食管癌、胃癌等其他腫瘤疾病，并取得滿意效果[4-5]。但雷替曲塞用于HCC中的臨床報道相對少見，鑒于此，本研究著重分析雷替曲塞與奧沙利鉑分別聯合吉西他濱治療晚期HCC的效果，并通過對患者血清γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的影響進一步探究雷替曲塞與奧沙利鉑在晚期HCC中的臨床應用價值?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為沈陽市第十人民醫院2016年1月-2019年1月收治的90例晚期HCC患者，按隨機數字表法分A、B組，各45例。納入標準：（1）符合HCC診斷要求[6];（2）經穿刺組織細胞學或組織病理學確診為晚期HCC;（3）入組前卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）評分>80分;（4）均為首診HCC;（5）入組前無放化療史。排除標準：（1）腹水;（2）合并雷替曲塞、奧沙利鉑使用禁忌證患者;（3）入組前有HCC治療史;（4）合并重要器官功能障礙;（5）合并HCC以外的其他腫瘤疾病;（6）精神或神經功能異常，不能配合完成術后相關資料采集;（7）預計生存期<3個月。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知曉研究內容并簽署研究知情同意書。

1.2 方法 兩組均參照相關指南予以規范化化療，于化療周期第1、8天靜脈滴注吉西他濱[生產廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20113286，規格：1.0 g/瓶]，劑量1 000 mg/m²，輸注時間為30 min。A組在吉西他濱基礎上于化療周期第1天靜脈滴注3 mg/m²雷替曲塞（生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20090325，規格：2 mg/盒）;B組則在吉西他濱基礎上同樣于化療周期第1天靜脈滴注130 mg/m²奧沙利鉑（生產廠家：賽諾菲圣德拉堡民生制藥，批準文號：國藥準字J20100064，規格：50 mg/瓶）。兩組均以21 d為一個化療周期，并給予同一廠商、同等劑量的止嘔、抑酸藥物對癥治療。

1.3 觀察指標 （1）分別于治療前（化療前）、治療后（化療3個周期后）采集空腹肘靜脈血檢測血清GGT、CEA;（2）依據門診、住院、復查等記錄統計不良反應發生率;（3）所有患者術后均以門診定期復查方式予以持續隨訪，Kaplan-Meier生存分析法分析無進展生存率、總生存率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0進行統計學分析，以（x±s）表達GGT、CEA，行t檢驗;以M（P₂₅，P₇₅）表達化療周期，行Wilconxon秩和檢驗;以百分率表達計數資料，行χ²檢驗，其中無進展生存率、總生存率采用Kaplan-Meier法分析，log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 A組男30例，女15例;年齡41～64歲，平均（46.05±5.37）歲;乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染37例，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染8例;Child-Pugh分級：A級14例，B級31例;單發結節17例，多結節及彌漫多發結節28例;門靜脈癌栓12例，肝動脈門靜脈瘺5例。B組男33例，女12例;年齡40～65歲，平均（47.01±5.32）歲;HBV感染32例，HCV感染13例;Child-Pugh分級：A級17例，B級28例;單發結節15例，多結節及彌漫多發結節30例;門靜脈癌栓11例，肝動脈門靜脈瘺7例。兩組性別、年齡、病毒感染類型、Child-Pugh分級、腫瘤類型及門靜脈癌栓、肝動脈門靜脈瘺比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組GGT、CEA水平比較 兩組患者均至少完成了3周期的化療，B組中位化療周期為5（3，9）周期，A組為5（4，9）周期，兩組化療周期數比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療前，兩組GGT、CEA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組GGT、CEA均顯著下降，且B組均顯著低于A組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。gzslib202204021804

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應以WHO 1、2級惡心、嘔吐、腹瀉、氨基轉移酶升高、神經毒性反應常見，未見WHO 2級以上不良反應，且兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組Kaplan-Meier生存分析結果比較 兩組2年無進展生存率、總生存率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;但B組1年無進展生存率、總生存率均顯著高于A組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見圖1、2和表3。

3 討論

于晚期HCC患者，化療是改善生存質量、延長生存期的重要治療方案。但當前在化療方案選擇上尚未達成統一標準。采用何種化療方案可以最小的毒副反應取得最大生存獲益一直是臨床研究熱點。雷替曲塞、奧沙利鉑均是臨床相對常見的化療藥物，后者在原發性肝癌治療中的有效性、安全性雖均得到證實[7-10]，但研究指出奧沙利鉑可通過提高ERK1/2磷酸化，上調HCC細胞程序性死亡-配體（PD-L1）表達，導致部分患者治療失敗[11]。前者則可對結腸腫瘤細胞活性發揮優勢抑制作用，且雷替曲塞的代謝產物多聚谷氨酸類似物對胸苷酸合成酶的抑制作用較雷替曲塞強，并可長時間潴留于細胞內，發揮持續抗腫瘤效應。近年來逐漸被應用至結腸癌以外的惡性腫瘤疾病[12]。馬恒飛等[13]將其用于肝動脈化療栓塞治療的中晚期肝癌患者，結果顯示雷替曲塞聯合洛鉑的臨床療效顯著優于氟尿嘧啶聯合洛鉑?？脉┑萚14]將其用于標準治療失敗的晚期原發性肝癌患者時亦取得41.9%的疾病控率。

研究指出，受肝內腫瘤細胞產生的GGT增多、腫瘤組織及其周圍炎癥刺激作用等因素影響，HCC患者存在GGT高表達現象[15-16]，研究顯示，GGT或可作為預測HCC患者肝動脈化療栓塞術預后的敏感指標[17-19]。CEA則是臨床應用廣譜的腫瘤標志物，李冉等[20]報道HCC患者中CEA≥5 μg/L則為陽性，其術后1、3、5年無復發生存率明顯低于CEA<5 μg/L患者，指出血清CEA或是HCC患者術后無復發生存的獨立影響因素。為進一步探究雷替曲塞、奧沙利鉑在HCC中的臨床應用價值，本研究對兩組患者GGT、CEA水平進行比較，結果顯示治療后兩組GGT、CEA較治療前均顯著下降，但B組均顯著低于A組（P<0.05），提示奧沙利鉑聯合吉西他濱治療HCC更利于預后。且兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），提示兩組安全性相當。

研究還顯示，基于兩組隨訪時長具可比性條件下，B組1年無進展生存率、總生存率均顯著高于A組（P<0.05），進一步印證奧沙利鉑聯合吉西他濱治療HCC更利于預后，且具相對更低的腫瘤復發率。但本研究也存在一定局限性，除卻樣本量相對較小、研究對象代表性尚有欠缺以外，尚未能明確奧沙利鉑聯合吉西他濱治療晚期HCC的效果優于雷替曲塞聯合吉西他濱治療的根本機制。因此，筆者認為雷替曲塞與奧沙利鉑分別聯合吉西他濱在晚期HCC患者中的臨床應用價值仍有深入探究空間。

綜上所述，較雷替曲塞聯合吉西他濱治療晚期HCC，奧沙利鉑聯合吉西他濱治療效果更佳，預后及生存獲益更顯著，且兩種化療方案的不良反應相當。

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