不同劑量重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性肺栓塞患者的效果

楊宏偉

【摘要】 目的：探討不同劑量重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療急性肺栓塞患者的效果。方法：選擇2018年7月-2021年5月福建省立金山醫院收治的急性肺栓塞患者324例，按照隨機數字表法將其分為觀察組（162例）和對照組（162例）。兩組均予rt-PA治療，觀察組劑量為50 mg，對照組劑量為100 mg。觀察兩組臨床療效、凝血纖溶指標、心肺功能。結果：觀察組總有效率為93.21%，高于對照組的85.80%（P<0.05）。治療后，兩組凝血纖溶指標、心肺功能均優于治療前，且觀察組AT-Ⅲ、PaO、PaCO均高于對照組，D-D、PC、PS、BNP、CK均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：與大劑量100 mg相比，小劑量50 mg rt-PA治療急性肺栓塞能提高臨床效果，改善凝血纖溶功能及心肺功能。

【關鍵詞】 急性肺栓塞 重組組織型纖溶酶原激活劑 凝血功能 心功能

Effect of Different Doses of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in Patients with Acute Pulmonary Embolism/YANG Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -148

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of Recombinant Tissue Plasminogen Activator （rt-PA） in patients with acute pulmonary embolism. Method： A total of 324 patients with acute pulmonary embolism who admitted to Fujian Provincial Jinshan Hospital from July 2018 to May 2021 were selected and randomly divided into the observation group （162 cases） and the control group （162 cases） according to random number table. Two groups were given rt-PA treatment， the dose of the observation group was 50 mg， and the dose of the control group was 100 mg. The clinical efficacy， coagulation and fibrinolysis indexes， cardio-pulmonary function of two groups were observed. Result： The total effective rate in the observation group was 93.21%， which was higher than 85.80% in the control group （P<0.05）. After treatment， the coagulation and fibrinolysis indexes， cardio-pulmonary function of two groups were better than those before treatment， the AT-Ⅲ， PaO and PaCO in the observation group were higher than those in the control group， while the D-D， PC， PS， BNP and CK were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with high-dose 100 mg， low-dose 50 mg rt-PA in the treatment of acute pulmonary embolism can improve clinical efficacy， coagulation and fibrinolysis and cardiopulmonary function.

[Key words] Acute pulmonary embolism Recombinant Tissue Plasminogen Activator Coagulation function Cardiac function

First-author’s address： Fujian Provincial Jinshan Hospital， Fuzhou 350028， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.036

急性肺栓塞是指各種物質阻塞各級肺動脈的病理過程，常見栓塞物質有血栓、空氣、脂肪滴、羊水等，其中以血栓最為常見，經初篩危險分層提示中危患者，溶解血栓為主要治療手段[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是一種新型血栓溶解劑，對全身纖溶系統影響不明顯，能將內皮細胞分泌的絲氨酸蛋白酶與血纖蛋白選擇性地結合來平衡機體凝血系統，并特異性將溶栓作用于血栓起始部位，因而可快速溶解血栓，改善肺循環，利于機體氧合及心室功能的恢復[2]。目前，rt-PA治療急性肺栓塞的臨床效果和安全性已取得驗證，但對于其使用劑量尚存在較大爭議，國外治療指南推薦劑量為100 mg，國內常用劑量為50 mg[3]，而相關對比研究報道較少。基于此，本文旨在探討不同劑量rt-PA治療的急性肺栓塞患者效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月-2021年5月福建省立金山醫院收治的324例急性肺栓塞患者作為研究對象。（1）納入標準：①符合肺栓塞診斷標準[4];②發病時間小于2周;③行溶栓治療;④年齡18～75歲。（2）排除標準：①有腦出血傾向或活動性出血;②2個月內發生過腦梗死;③左心房血栓;④血壓難以控制。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各162例。本研究已經醫院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均予以臥床休息、吸氧、止痛、糾正低氧血癥及心衰等常規基礎治療。對照組：rt-PA注射液（生產廠家：Boehringer lngelheim Pharma GmbH&Co.KG，批準文號：注冊證號S20160054，規格：20 mg/瓶）100 mg與50 mL滅菌注射用水配比，持續靜脈滴注2 h。滴注結束后每4小時檢測部分凝血酶原時間（APTT），待APTT為正常值兩倍時予以0.01 mL/kg肝素鈉注射液（生產廠家：輝瑞比利時公司，批準文號：國藥準字國藥準字H31022051，規格：0.2 mL∶2 500 IU/支），2次/d，靜脈滴注。觀察組：rt-PA注射液劑量為50 mg，其余同對照組。兩組均連續用藥觀察2周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）治療2周后進行臨床效果評價。顯效：無呼吸困難，肺動脈CT造影提示肺缺損面積減少>75%肺段或肺段缺損數減少>7個;有效：呼吸困難明顯緩解，肺動脈CT造影提示肺缺損面積減少50%～75%或肺段缺損數減少1～6個;無效：呼吸困難無緩解，肺動脈CT造影提示肺缺損面積減少<50%或肺段缺損數無減少[5]。總有效=顯效+有效。（2）分別于治療前、治療2周后抽取兩組動脈血2 mL、外周靜脈血5 mL檢測以下指標水平：①心肺功能。血氣分析儀（深圳市康立生物醫療有限公司，型號：BC800）測定動脈血中動脈氧分壓（PaO）、動脈二氧化碳分壓（PaCO），全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BS280）測定腦鈉肽（BNP）、肌酸激酶（CK）。②凝血纖溶。D-二聚體（D-D）、肝素-抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）分別采用酶聯免疫吸附法、比色法、發色動物法、凝固法測定。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男87例，女75例;年齡26～75歲，平均（55.16±8.37）歲;呼吸18～28次/min，平均（24.36±3.17）次/min;心率76～121次/min，平均（98.12±17.31）次/min;血小板計數（142～284）×10/L，平均（218.06±27.44）×10/L。觀察組，男84例，女78例;年齡23～74歲，平均（54.73±8.84）歲;呼吸17～28次/min，平均（24.64±3.06）次/min;心率74～118次/min，平均（96.34±16.51）次/min;血小板計數（136～288）×10/L，平均（215.82±26.41）×109/L。兩組性別、年齡、基本生命體征、血小板計數比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為93.21%，高于對照組的85.80%（χ=4.731，P=0.029），見表1。

2.3 兩組治療前后凝血纖溶指標比較 治療前，兩組凝血纖溶指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組凝血纖溶指標均優于治療前，且觀察組AT-Ⅲ高于對照組，D-D、PC、PS均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后心肺功能比較 治療前，兩組心肺功能比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組心肺功能指標均優于治療前，且觀察組PaO、PaCO均高于對照組，BNP、CK均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

急性肺栓塞主要由血管壁受損、血流緩慢、凝血功能亢進等因素導致血栓形成阻塞肺動脈引起，因血栓數量、大小、阻塞部位等不同，患者臨床癥狀存在較大差異，針對情況危急患者，但不及時采取溶栓干預，可能會導致死亡。因此，對于急性肺栓塞血流動力學不穩定患者盡快溶栓，復通肺血流，可及早糾正肺組織灌注，增加肺血容積及毛細血管含氧量，逆轉右心衰，從而改善心肺功能，促進患者恢復[6]。目前，我國最常用的溶栓制劑rt-PA，可通過選擇性轉化纖溶酶，發揮特異性溶栓作用達到以上效果[7-8]。但使用何種劑量的rt-PA治療急性肺栓塞，各學者間存在較大爭論，而不同劑量rt-PA對急性肺栓塞的治療效果、凝血功能及心肺功能的影響也無較多研究報道，對此，本文將爭論較大的臨床常用劑量50 mg與100 mg rt-PA應用于急性肺栓塞患者，以進一步探討其價值。

本研究結果顯示，觀察組總有效率為93.21%，高于對照組的85.80%（P<0.05）。說明小劑量rt-PA治療急性肺栓塞能提高臨床效果。rt-PA其主要成分為糖蛋白，可通過絲氨酸蛋白酶與纖維蛋白的結合，選擇性激活纖溶酶原，并使其轉變為纖溶酶而發揮溶栓作用。魏東等[9]納入的86例急性肺栓塞患者應用不同劑量rt-PA治療的對比研究結果顯示，50 mg的rt-PA即可達到良好溶栓效果，而將劑量增大至100 mg，不僅不會增加溶栓療效，還會升高出血風險。高偉波等[10]分析不同劑量rt-PA治療肺栓塞的病例，發現小劑量治療的患者其臨床癥狀、生命體征較使用大劑量治療患者明顯改善。本研究結果也表明，低劑量rt-PA較大劑量臨床療效更好，究其原因，可能是該藥將溶栓靶點局限在血栓起始部位，特異性更強，且該藥全身溶栓作用不顯著，半衰期短，故小劑量即足以改善。

本研究結果顯示，治療后，兩組凝血纖溶指標均優于治療前，且觀察組AT-Ⅲ高于對照組，D-D、PC、PS均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明小劑量rt-PA治療急性肺栓塞能改善凝血纖溶功能。D-D屬于纖維蛋白裂解產物，當體內存在血栓，則纖溶和凝血系統被打破，從而誘導纖溶亢進，D-D濃度升高[11]。董瑋[12]報道稱，當肺栓塞患者D-D含量大于5 mg/L時，其死亡風險相當高，可作為判斷預后敏感指標。D-D動態監測分析中也提示，其波動幅度與血栓溶解程度呈正向相關，對肺栓塞溶栓效果判斷具有指導意義[13]。AT-Ⅲ、PC、PS均為生理性抗凝蛋白，可增加磷脂的親和力，加強血小板結合能力，在肺栓塞發生后顯著升高。rt-PA一方面通過激活纖溶系統，從而溶解血栓，降低血黏稠度，促進血管再通，改善凝血狀態，另一方面通過抑制凝血因子活性，減弱血小板聚集黏附，激活纖溶系統，從而延長凝血時間，減少血栓形成[14-16]，使凝血功能得到改善。

本研究結果顯示，治療后，兩組心肺功能指標均優于治療前，且觀察組PaO、PaCO均高于對照組，BNP、CK均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明小劑量rt-PA治療急性肺栓塞能改善心肺功能。急性肺栓塞發生后，因血栓導致肺通氣灌注不匹配，出現過度通氣，表現為PaO、PaCO降低[17]。BNP主要由心室伸展細胞分泌，在室壁張力升高時大量釋放，可作為早期心臟收縮舒張功能不全的敏感指標，CK主要存在于心肌中，在心肌萎縮時特異性增高，因而可反映心肌損傷程度。rt-PA發揮作用后，肺部血栓被溶解，肺通氣灌注比例得以維持平衡，使生物活性物質釋放被抑制，肺泡表面脂蛋白增加，肺泡上皮細胞通透性增強，從而升高肺順應性，利于肺換氣[18]。同時，血栓的溶解，也使得阻塞肺動脈復通，灌注功能重新恢復，有效降低肺循環壓力，使右心室負荷減小，室壁張力減弱[19-20]，從而避免繼發性冠狀動脈供血不足，恢復心肌功能。因此，50 mg rt-PA在改善急性肺栓塞對組織缺氧和心功能影響方面療效肯定。

綜上所述，與大劑量100 mg相比，小劑量50 mg rt-PA治療急性肺栓塞能提高臨床效果，改善凝血纖溶功能及心肺功能。

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（收稿日期：2021-07-27） （本文編輯：程旭然）