血液透析繼發性甲旁亢患者應用西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療的臨床研究

段英杰

【摘要】 目的：探討西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療血液透析繼發性甲狀旁腺功能亢進（繼發性甲旁亢）的效果。方法：選取2019年1月-2020年6月遼陽市第二人民醫院收治的血液透析繼發性甲旁亢患者80例，收集相關臨床資料開展研究，依據用藥治療方案的差異分組，各40例。對照組應用碳酸鑭聯合骨化三醇治療，研究組應用西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療。對比兩組療效、甲狀旁腺大小、血清中血磷、血鈣、全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平及藥物不良反應以及堿性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）及尿素清除指數（Kt/V）水平。結果：研究組總有效率高于對照組（P<0.05）;研究組治療后甲狀旁腺體積小于對照組，血磷、iPTH水平均低于對照組，血鈣水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組不良反應發生率為22.5%，對照組為25.0%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）; 兩組治療前、治療6個月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：對血液透析繼發甲旁亢患者施以西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療方案干預，可促進臨床治療效果提升，還可調節血清中因子水平，減小甲狀旁腺體積，且不會增加藥物不良反應，不會影響患者殘存的腎功能及透析的充分性，值得應用。

【關鍵詞】 西那卡塞 碳酸鑭 骨化三醇 血液透析 繼發性甲旁亢

Clinical Study of Cinacalcet Combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the Treatment of Patients with Secondary Hyperparathyroidism/DUAN Yingjie. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 00-010

[Abstract] Objective： To explore and analyze the effect of Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the treatment of hyperparathyroidism secondary to hemodialysis. Method： A total of 80 patients with Secondary hyperparathyroidism in Liaoyang Second People’s Hospital from January 2019 to June 2020 were selected， and the relevant clinical data were collected to carry out the research， and the patients were divided into groups according to the difference of drug treatment scheme， 40 cases in each group. The control group was treated with Lanthanum Carbonate combined with Calcitriol， while the study group was treated with Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol. The curative effect， parathyroid size， serum phosphorus， calcium， iPTH levels， adverse drug reactions， ALB， BUN， Scr and Kt/V levels were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; after treatment， the parathyroid volume was smaller than that of the control group， the levels of serum phosphorus and iPTH were lower than those in the control group， and the levels of serum calcium was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the study group was 22.5%， and the control group was 25.0%， there was no significant difference between two groups （P>0.05）. Before and 6 months after treatment， there were no significant differences in ALB， BUN， Scr and Kt/V levels between two groups （P>0.05）. Conclusion： The intervention of Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the treatment of patients with Secondary hyperparathyroidism can promote the clinical treatment effect， regulate the serum factor level， reduce the parathyroid volume， and will not increase the adverse drug reactions affect the residual renal function of patients and the adequacy of dialysis， which is worthy of application.

[Key words] Cinacalcet Lanthanum Carbonate Calcitriol Hemodialysis Secondary hyperparathyroidism

First-author’s address： Liaoyang Second People’s Hospital， Liaoning Province， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.002

血液透析是終末期腎病患者維持治療的有效手段，可使患者生存期延長，對挽救患者生命具有積極意義[1]。繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是慢性腎臟病患者臨床維持性血液透析治療中較為常見的并發癥[2]。SHPT患者在臨床中會表現出甲狀旁腺增生、血磷濃度、血鈣濃度及全段甲狀旁腺激素（iPTH）持續升高現象。機體鈣磷與礦物質代謝紊亂，不但會損害骨骼，且會引起軟組織鈣化，致使多系統遭受損傷[3]。繼發性甲旁亢會加大慢性腎病患者心血管事件概率，有極大的死亡風險，可作為影響患者死亡的獨立危險因素。針對繼發性甲旁亢臨床主要以手術切除、藥物保守治療為主。在藥物治療中，近年來相關藥物治療已獲得重要進展，但由于部分患者在疾病初期未能及時治療，導致甲狀旁腺細胞進展為具備自主分泌甲狀旁腺激素功能的腫瘤樣單克隆細胞，且難以受到反饋調節，對活性維生素D藥物產生抵抗，形成難治性繼發性甲旁亢[4]。相關研究表明，西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療可以改善維持性血液透析患者高鈣、高磷及甲狀旁腺激素高水平狀態，利于臨床癥狀緩解及骨質代謝的改善[5]。對此，本研究對患者應用西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療，并對該治療方案產生的相關效果進行探究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年6月遼陽市第二人民醫院收治的血液透析繼發甲旁亢患者80例。（1）納入標準：①甲狀旁腺激素顯著升高，同時伴有低血鈣、低尿鈣、高血磷表現，結合血液透析史及原發性病癥，確診為血液透析繼發甲旁亢[6];②均存在腎功能不全，并接受規律透析;③參與本研究前3個月內未進行過維生素D類似物、磷結合劑相關治療;④預估生存期6個月以上;⑤維持性血液透析時間3個月以上，且每周透析2～3次，經彩超檢查顯示甲狀旁腺無結節形成。（2）排除標準：①存在嚴重骨營養不良、皮膚瘙癢及骨痛癥狀;②具備手術指征，須接受手術治療;③對本研究所涉及的治療藥物存在禁忌證;④存在心、肝、腦等臟器嚴重功能障礙;⑤惡性腫瘤及重癥感染。依據用藥方案差異分為對照組和研究組，每組40例。本研究已經醫院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予碳酸鑭咀嚼片（生產廠家：Shire Pharmaceuticals Ireland Limited，批準文號：注冊證號H20171353，規格：750 mg）口服，750 mg/次，3次/d;骨化三醇軟膠囊[生產廠家：正大制藥（青島）有限公司，批準文號：國藥準字H20030491，規格：0.25μg/粒]治療，骨化三醇軟膠囊初始劑量為0.25 μg/次，1次/d，此后隨著病情恢復情況逐步增大劑量，最高不超過0.5 μg/次，1次/d[7-9]。持續治療6個月。研究組：鹽酸西那卡塞片[生產廠家：江蘇嘉逸醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203165，規格：25 mg（以C22H22F3N計）]聯合碳酸鑭、骨化三醇治療。碳酸鑭治療方法及劑量同對照組。骨化三醇靜脈注射給藥，0.25～0.50 μg/次，

2～3次/周，持續3個月。骨化三醇用藥期間每2周對血鈣、血磷水平進行監測，根據血鈣狀況調整骨化三醇給藥劑量，初始劑量為1 μg/次，最大劑量不超過4 μg/周。若血鈣水平超過2.5 mmol/L，則暫停口服骨化三醇，血鈣降至2.38 mmol/L后恢復使用。西那卡塞初始給藥劑量為25 mg/d，每3周對患者的血磷、血鈣及iPTH進行復查，依據檢測結果進行劑量調整，直至75 mg/d[10-11]。持續治療6個月。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）對比兩組臨床療效，參照《美國腎臟病與透析病人生存質量指導指南》，顯效：患者無明顯不良反應，血清鈣磷含量恢復80%以上，iPTH下降不低于75%;有效：患者無明顯不良反應，鈣磷含量恢復至50%～80%，iPTH水平改善25%～<75%;無效：iPTH水平降低不足25%，出現嚴重不良反應，鈣磷恢復不足50%或病情惡化[12]。總有效=顯效+有效。（2）對比兩組甲狀旁腺大小，治療前、治療6個月后行超聲檢查，應用超聲診斷儀（美國 GELOGIQC2）對患者頸部進行檢查，檢測甲狀旁腺的長度、寬度、厚度，計算總體積。（3）對比兩組血清指標水平，包括血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）三項，治療前、治療6個月后分別采集兩組空腹肘靜脈血5 mL，檢測上述指標水平。血磷、血鈣水平通過全自動生化分析儀（日立，7600型）以比色法檢測，血清iPTH水平通過放射免疫分析儀法測定，試劑盒均由上海百沃公司生產。（4）對比兩組不良反應狀況，統計惡心嘔吐、腹瀉、高血壓、繼發性低鈣血癥的發生狀況。（5）對比兩組堿性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）及尿素清除指數（Kt/V）。

治療前、治療6個月后分別采集兩組空腹肘靜脈血，離心分離血清備檢，應用全自動細胞計數儀（購自貝克曼庫爾特公司，型號：Vi-CELLXR）測定ALB水平，Scr水平通過血清全自動生化儀測定，ALP用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定，并計算Kt/V值。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男15例，女25例;年齡23～74歲，平均（48.6±2.4）歲;透析時間7～96個月，平均（52.3±2.6）個月。研究組男17例，女23例;年齡25～76歲，平均（48.9±2.3）歲;透析時間10～98個月，平均（52.9±2.5）個月。兩組性別、年齡、透析時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組治療總有效率高于對照組（字2=4.501，P=0.034），見表1。

2.3 兩組治療前、治療6個月后甲狀旁腺大小比較 兩組治療前甲狀旁腺長度、寬度、厚度及體積比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;研究組治療6個月后長度、寬度、厚度及體積均小于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前、治療6個月后血清指標水平比較 兩組治療前血清指標水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;研究組治療6個月后血磷、iPTH水平均低于對照組，血鈣水平高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 研究組不良反應發生率為22.5%，對照組為25.0%，兩組比較差異無統計學意義（字2=0.069，P=0.793），見表4。

2.6 兩組治療前、治療6個月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較 兩組治療前、治療6個月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

繼發性甲旁亢屬于終末期腎病常見并發癥，也是導致血液透析患者死亡的常見誘因，終末期腎病患者大多伴有繼發性甲旁亢及鈣磷代謝紊亂，由于終末期腎病需長期血液透析治療，長時間血液透析的患者，其繼發性甲旁亢及骨代謝異常尤為突出，患者會出現血管鈣化、病理性骨折、骨畸形等癥狀，其致病因主要是終末期腎病患者其腎臟合成的羥化酶水平下降[13-14]。使血1，25-（OH）2-D3水平減少，最終出現血鈣水平下降，低1，25-（OH）2-D3與低血鈣均會引發高血磷，此外腎臟對磷的排泄水平下降，血磷潴留會對骨細胞產生刺激形成纖維細胞因子，對1，25-（OH）2-D3的合成產生抑制，并促進1，25-（OH）2-D3降解，加重高磷血癥[15]。高血磷與低血鈣會對甲狀旁腺細胞產生刺激，最終引起SHPT[16]。

繼發性甲旁亢嚴重影響患者的日常生活，因此要給予及時有效的救治措施干預。骨化三醇其主要成分為維生素D，是維生素D3的重要代謝物，屬于維生素D受體激活劑，其高選擇性地作用于甲狀旁腺，提升甲狀旁腺中維生素D受體水平，對iPTH的合成、分泌產生抑制，進而對甲狀旁腺細胞的增生進行抑制，加速鈣的吸收，是臨床SHPT的常用治療藥物[17]。其作用是促進機體對鈣的吸收，提高機體血鈣的含量，同時可促進合成骨骼，在降低低鈣血癥方面發揮積極作用，從而實現改善SHPT的治療目的[17]。但相關研究資料顯示，單一應用骨化三醇產生的臨床療效較為單一，促進病情恢復方面效果較慢[18]。針對其不足，經分析發現，骨化三醇會促使小腸吸收鈣，使血鈣、血磷水平升高，引起高血鈣、高血磷，引發iPTH彈性升高，導致不能繼續治療。碳酸鑭屬于新研發的磷結合劑，其具有較強的結合磷能力，其分子中含有陽離子鑭，碳酸鑭被機體吸收后，會跟磷結合，生成磷酸鑭的復合物，最終經腸道排出，實現降低血磷水平的功效[19]。但對iPTH水平≥1 000 pg/mL的SHPT患者來說，通過碳酸鑭聯合骨化三醇治療，會有部分患者效果不佳[20]。

西那卡塞屬于鈣敏感受體激動劑，其治療機制是通過提升鈣敏感受體的敏感性實現模擬血鈣環境，對鈣敏感受體直接作用，來降低血液中的甲狀旁腺素[21]。本研究發現，研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05）;研究組治療6個月后血磷、iPTH水平均低于對照組，血鈣水平高于對照組（P<0.05）。表明研究組聯合治療方案對提升療效、降低iPTH、血鈣、血磷水平有積極的作用。iPTH分泌受鈣敏感受體與維生素D受體的控制，維生素D受體基因在甲狀旁腺細胞膜表面存在，會影響甲狀旁腺激素基因的轉錄，鈣敏感受體能對甲狀旁腺激素分泌水平進行調節[22]。西那卡塞屬于鈣敏感受體激動劑，可有效調節礦物質代謝，使鈣敏感受體激活，提升其對鈣離子的敏感性，減少甲狀旁腺激素水平，實現抑制甲狀旁腺增、上調維生素D受體基因的作用，此外還可提升維生素D抑制iPTH分泌的能力，降低iPTH濃度[23]。

本研究結果顯示，兩組治療前甲狀旁腺長度、寬度、厚度及體積比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;研究組治療6個月后長度、寬度、厚度及體積均小于對照組（P<0.05）。表明研究組聯合干預方案可對減小甲狀旁腺體積的積極作用。分析原因，西那卡塞能對甲狀旁腺細胞表面的鈣敏感受體形成刺激，使細胞外鈣敏感性升高，抑制iPTH的分泌與合成，從而使血磷濃度下降，并可對甲狀腺細胞的增殖周期進行調控，使甲狀腺增生受到抑制，從而使甲狀腺體積縮小[24]。

本研究結果顯示，兩組治療前、治療6個月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;研究組不良反應發生率為22.5%，對照組為25.0%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。充分證實西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療血液透析繼發性甲旁亢不會對患者的殘存腎功能與血液透析的充分性造成不良影響，也不會增加藥物不良反應。分析其主要原因，可能是西那卡塞的應用，有效降低減少了甲狀旁腺激素的合成、分泌，同時小劑量骨化三醇使腸道對鈣磷吸收減少，降低了高鈣血癥的發生率，兩者相互彌補，有效避免繼發性高鈣血癥的發生，并使轉移性鈣化的風險降低[25]。

綜上所述，西那卡塞聯合碳酸鑭、骨化三醇治療方案治療血液透析繼發性甲旁亢，可促進療效提升，可調節血清因子水平，減小甲狀旁腺體積，且不會增加藥物不良反應，值得應用。

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（收稿日期：2021-05-18） （本文編輯：程旭然）