脫屑性間質(zhì)性肺炎一例并文獻復習

蔡曉珊，李穎，于國華，張紹坤，岳賢文，趙守香

作者單位：261041山東省濰坊，濰坊市第二人民醫(yī)院

脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的少見類型之一，其以肺泡腔內(nèi)多量巨噬細胞聚集為主要特點，常被漏診或誤診，臨床-影像-組織病理綜合分析以及病理醫(yī)生對DIP病理特點有充足的認識對疾病的早期診斷和治療具有重要意義。本文對近期確診的1例73歲男性DIP患者進行報道，探討其臨床病理特征，以提高對該疾病的認識。

1 病例

患者男，73歲，因“胸悶、氣短，間斷發(fā)熱半年”于2019年6月19日入院。患者半年前逐漸出現(xiàn)胸悶、氣短，活動后加重，伴有發(fā)熱，最高體溫可達37.5℃，發(fā)熱無明顯規(guī)律。無胸痛咯血，無夜間陣發(fā)性呼吸困難及咳粉紅色泡沫樣痰。在外口服中藥治療，效果不佳，胸悶氣短無減輕。患者自本次加重以來，飲食及睡眠可，大小便正常，體質(zhì)量減輕6kg。既往體健，有吸煙史60年，每天20支，平素生活規(guī)律，無毒物、粉塵等接觸史，其他既往史無特殊。體檢雙肺呼吸音低，雙肺背部可聞及爆裂音，心率85次/min，心律規(guī)則，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。外院胸部CT考慮間質(zhì)性肺炎，為求進一步明確診斷和治療，來本院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院。

入院后完善化驗檢查：二氧化碳分壓34mmHg（1mmHg≈0.133kPa），白細胞計數(shù)9.82×109/L，血小板96×109/L，血沉60 mm/h，白蛋白34.5 g/L，降鈣素原0.1 ng/ml，非小細胞癌胚抗原3.98ng/ml，痰液巨細胞病毒核酸檢測陰性，痰液致病菌培養(yǎng)陰性，咽拭子涂片見少量革蘭陽性球菌。2019年6月19日行肺功能檢查，肺總量（FVC）為3.25 L，第1秒通氣量（FEV1）為2.39 L，提示為小氣道功能障礙，彌散量降低。入院后復查胸部CT（圖1）示雙肺胸膜下見近對稱分布的磨玻璃影，病變以雙肺上葉分布為著，部分區(qū)域內(nèi)見多發(fā)薄壁囊腔影；左肺下葉外基底段見實性結(jié)節(jié)，邊界清晰，邊緣見淺分葉。2019年6月22日，患者在全身麻醉下行電子支氣管鏡檢查，左、右側(cè)支氣管黏膜肥厚充血，各葉段支氣管通暢，所視范圍內(nèi)未見明顯異常。于右上葉支氣管給予0.9%氯化鈉注射液60ml灌洗，行灌洗液細胞學檢查，支氣管肺泡灌洗液（BALF）無色透明，細胞分類計數(shù)：細胞總數(shù)2.80×104/ml，其中肺巨噬細胞占10.75%，中性粒細胞占87.25%，淋巴細胞占1.75%，嗜酸性粒細胞占0.25%，中性粒細胞比例明顯增高。灌洗液行鼻病毒、呼吸道合胞病毒核酸檢測均為陰性，灌洗液查TB-DNA陰性，致病菌培養(yǎng)陰性。于右上葉后段支氣管行支氣管鏡肺活檢（TBLB），送病理檢查。病理鏡下見肺泡正常結(jié)構(gòu)存在，肺泡間隔略增寬，間質(zhì)內(nèi)見少許淋巴細胞及中性粒細胞浸潤，肺泡腔內(nèi)見多量巨噬細胞聚集（圖2～3）。

圖1 治療前軸位胸部CT肺窗表現(xiàn)：雙肺胸膜下見近對稱分布的磨玻璃影，病變以雙肺上葉分布為著，部分區(qū)域內(nèi)見多發(fā)薄壁囊腔影

圖2 肺組織肺泡正常結(jié)構(gòu)存在，間質(zhì)少量淋巴細胞、中性粒細胞浸潤（HE染色，×100）

經(jīng)本院多學科診療團隊（MDT）討論，結(jié)合患者病史、影像學資料及BALF細胞分類計數(shù)和病理結(jié)果，認為患者間質(zhì)性肺炎符合DIP。入院后給予多索茶堿平喘對癥處理。明確診斷后，臨床醫(yī)師囑其戒煙，未使用糖皮質(zhì)激素等藥物治療，于2019年6月26日出院。出院繼續(xù)戒煙，并于2019年7月29日復查，患者胸悶、氣短現(xiàn)象明顯改善，無發(fā)熱。化驗檢查提示白細胞計數(shù)8.79×109/L，血小板168×109/L，血沉43 mm/h，白蛋白36.9 g/L，降鈣素原0.068ng/ml。復查肺功能，F(xiàn)VC為3.68L，F(xiàn)EV1為2.64L。復查胸部CT雙肺部分區(qū)域磨玻璃影明顯吸收，囊腔影殘留（圖4），患者病情明顯好轉(zhuǎn)，后續(xù)繼續(xù)隨訪中。

圖4 治療后軸位胸部CT肺窗表現(xiàn)：雙肺磨玻璃影明顯吸收好轉(zhuǎn)，薄壁囊腔影殘存

2 討論

DIP是一種少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，以肺泡腔內(nèi)大量巨噬細胞聚集為主要特征性改變。DIP最早由Liebow等[1]在1965年提出，當初誤認為肺泡腔內(nèi)脫落聚集的是肺泡上皮細胞，并因此而得名。后經(jīng)電鏡研究證實，肺泡腔內(nèi)聚集的細胞大多數(shù)為巨噬細胞及少許肺泡上皮細胞，但至今仍然沿用此名。由于DIP和呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RB-ILD）經(jīng)常出現(xiàn)在吸煙者的肺組織中，被認為是主要影響吸煙人群的連續(xù)性疾病譜。2013年美國胸科學會和歐洲呼吸學會將RB-ILD和DIP歸類為吸煙相關(guān)性特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（SR-IIP）。DIP為少見病，其發(fā)病率目前沒有確切的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)[2]。其精確患病率可能高于目前文獻的報道，因為該疾病臨床癥狀及影像學改變均不具有特異性，容易造成誤診或漏診，外科肺活檢或經(jīng)支氣管冷凍活檢是診斷的“金標準”[3]。DIP的主要病理特征是肺泡內(nèi)存在大量巨噬細胞，這些巨噬細胞在整個肺泡內(nèi)呈彌漫性分布[1]，有豐富的嗜酸性胞漿，通常含有淺棕色的色素顆粒[4]，也被稱為“吸煙者的巨噬細胞”；有時也可以看到少許多核巨細胞[1]。雖然肺泡間質(zhì)內(nèi)有輕微的慢性炎癥浸潤，但肺泡結(jié)構(gòu)通常保持良好，也可見到中等數(shù)量的嗜酸性粒細胞及淋巴細胞聚集，間質(zhì)纖維化通常較輕[5]。對于晚期疾病，轉(zhuǎn)化生長因子1的產(chǎn)生可導致肺泡間質(zhì)纖維化。然而，與普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）不同，成纖維細胞灶幾乎不會出現(xiàn)[3]。本例患者肺泡正常結(jié)構(gòu)未被破壞，肺泡腔內(nèi)見多量巨噬細胞聚集，間質(zhì)可見散在的少許淋巴細胞及中性粒細胞浸潤，病理學改變符合DIP。

DIP典型的發(fā)病年齡是40～60歲[5-6]，也有兒童發(fā)病的報道[7]。男性多見，約是女性的2倍[8]。大多數(shù)為亞急性起病或隱匿，目前發(fā)病原因尚不明確，多數(shù)認為DIP是一種吸煙者的疾病，據(jù)報道與吸煙的相關(guān)性接近90%，但也與其他接觸和疾病狀況有關(guān)[3]，包括：吸食大麻；暴露于銅、鈹?shù)龋宦殬I(yè)性接觸滅火器粉末和柴油煙霧；紡織工人用尼龍長絲；某些藥物的使用（西羅莫司、呋喃妥因等）；自身免疫性疾病（硬皮病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等）；肺移植后DIP復發(fā)；某些傳染病病原（如曲霉菌、丙型肝炎、巨細胞病毒）以及代謝性疾病（如戈徹病）等[3]。兒童發(fā)病原因常為其表面活性蛋白基因突變導致功能障礙[3,9]。常見癥狀是勞累時呼吸困難和干咳[5-6]，部分有少量黏痰或痰中帶血，約50%有胸痛或胸骨后疼痛，嚴重者體質(zhì)量明顯減輕，且有疲勞、肌痛、多汗等表現(xiàn)[10]。DIP的體格檢查也缺乏特異性，約60%的患者出現(xiàn)吸氣相爆裂音，近一半的患者會出現(xiàn)杵狀指。肺功能檢查顯示明顯的限制性通氣功能障礙，彌散功能下降50%或以上，肺容積對稱性減少[5,11]。DIP的HRCT改變也不特異，常表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)，可為周圍性、斑片狀或彌漫性分布[12]；周圍胸膜下和基底部磨玻璃樣影最常見[13]，常分布均勻，無蜂窩狀改變，這也是區(qū)別于UIP或特發(fā)性肺纖維化（IPF）的兩個特征。在進行性疾病中，可以看到囊腔影和牽拉性支氣管擴張，分布不完全在胸膜下[3]。纖維化不像非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）或UIP那樣常見。DIP報道病例較少，因其臨床表現(xiàn)和影像學特征均不具有特異性，確診需要依靠臨床-影像-病理多學科綜合分析，最終取得組織標本，組織病理學鏡下查見肺泡腔內(nèi)多量巨噬細胞聚集為確診依據(jù)。本例患者因胸悶、氣短，活動后加重，伴有發(fā)熱為初始癥狀就診，無毒物、粉塵等接觸史，有吸煙史，起病原因符合吸煙所引起；聽診雙肺背部可聞及爆裂音，肺功能檢查顯示彌散量降低，比彌散正常；影像學改變?yōu)殡p肺上葉胸膜下近對稱分布的磨玻璃影，內(nèi)見多發(fā)囊腔影。結(jié)合臨床表現(xiàn)-影像學資料-組織病理學特點，可以確診為DIP。

鑒別診斷：（1）RB-ILD：RB-ILD與DIP均屬于SR-IIP，在臨床病史、影像學及組織學上都具有相似性。RB-ILD發(fā)病年齡平均為36歲，約2/3的患者高分辨CT掃描顯示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影或小葉中心磨玻璃結(jié)節(jié)[14]，磨玻璃影常缺乏[8]。RBILD反映了吸入性暴露，其病變集中在伴有支氣管周圍纖維化和炎癥的細支氣管周圍。而DIP影響氣道并延伸至肺泡腔[14]。病理學特征方面，兩種疾病均有大量含色素的巨噬細胞聚集，不同之處在于RB-ILD相對局限于呼吸性細支氣管及其周圍的氣腔，遠端肺泡腔通常不受累，且常有明顯的呼吸性細支氣管炎。（2）UIP：UIP和DIP都屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的范疇，影像學上UIP的重要特征是自上肺至下肺逐漸加重呈梯度胸膜下對稱分布的蜂窩影，大部分病灶內(nèi)可見扭曲增寬的支氣管影，病變與正常肺組織分界清晰[8]。病變時相不一致，分布不均勻，病理學改變有成纖維細胞灶形成、間質(zhì)的炎癥、纖維化和蜂窩變組成的不同時相病變，而無肺泡腔內(nèi)大量巨噬細胞的聚集。DIP病變常均勻分布，纖維化常不明顯，無蜂窩肺改變[3]，肺泡腔內(nèi)有大量含色素的巨噬細胞聚集。（3）NSIP：雙肺胸膜下對稱分布的磨玻璃影，以雙肺下葉分布為著，部分內(nèi)見蜂窩征。病理學改變常為肺間質(zhì)不同程度的炎性改變和纖維化，主要為小淋巴細胞的浸潤，可見少量的漿細胞，病變呈片狀或彌漫分布，時相一致[8]。局部肺泡腔內(nèi)常含有多量泡沫細胞。（4）肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）：PLCH也是吸煙相關(guān)性肺疾病的一種，影像學表現(xiàn)早期常為大小不等的實性結(jié)節(jié)或囊腔結(jié)節(jié)，晚期往往是形態(tài)不規(guī)則的薄壁囊腔，甚至是蜂窩肺，病灶分布往往以中上肺葉分布為著，雙肺下葉近膈頂區(qū)很少受累[15]。病理特點以朗格漢斯細胞組織細胞增生為主要特點，在高倍鏡下有明顯的核溝。（5）其他疾病（如UIP、NSIP、重度吸煙者，肺惡性腫瘤等）中，局部肺泡腔內(nèi)亦有局灶性聚集的巨噬細胞，稱為DIP樣反應，不能誤認為是DIP，因為這類巨噬細胞的聚集僅是局灶性的改變，而DIP肺泡腔內(nèi)巨噬細胞聚集是彌漫均勻一致的。因此單純靠臨床、影像學或病理醫(yī)生任何一方面來確診DIP都有局限性和不準確性，多學科會診具有重要的意義。尤其是對于小活檢標本，病理醫(yī)生做診斷前要結(jié)合臨床及影像學改變來綜合分析。

DIP的預后不一，10年總生存率為70%～88%[16]。DIP確診后最重要的干預措施是戒煙。如果與特定職業(yè)暴露相關(guān)，避免暴露也是預防疾病進展的關(guān)鍵[17]。成人持續(xù)吸煙被認為是預后不良的指標[14,16]。戒煙后又復吸是導致疾病惡化的可能原因之一[10]。另外，兒童患者（尤其是伴有ABCA3突變的）預后較差[18]。大多數(shù)患者在使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制療法（硫唑嘌呤是最常用的藥物）后，可保持病情穩(wěn)定或改善，甚至完全康復[19]。也有文獻報道約25%的患者在接受皮質(zhì)類固醇治療后，病情可能會繼續(xù)進展，導致肺纖維化[20]。有嚴重進展性疾病的患者，可以進行肺移植[21]，但是肺移植后仍有可能復發(fā)[22]。

綜上所述，DIP目前的發(fā)病原因不明，約90%與吸煙相關(guān)；影像學往往表現(xiàn)為雙肺胸膜下對稱分布的磨玻璃影，部分內(nèi)見薄壁囊腔；病理學典型改變?yōu)榇罅烤奘杉毎诜闻萸粌?nèi)彌漫性分布。臨床-影像-病理的多學科綜合分析對疾病的診斷意義重大。

圖3 肺泡腔內(nèi)見多量巨噬細胞聚集，胞漿嗜酸性，內(nèi)含淺棕色色素顆粒（HE染色，×200）

作者貢獻聲明：李穎與蔡曉珊對本文具有同等貢獻；岳賢文與趙守香對本文具有同等貢獻。