鼻咽癌調(diào)強(qiáng)適形放療中海馬保護(hù)性與非保護(hù)性計(jì)劃的劑量學(xué)比較

呂佳銘，葉爽，劉開(kāi)泰，郭吉，涂孝敏，唐慧敏，鄭璐，陸妙珍，貝宴屏

鼻咽癌是中國(guó)華南地區(qū)的常見(jiàn)腫瘤，年發(fā)病率為30～80/100 000[1]。調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）是鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，由于鼻咽非常接近顳葉和海馬，部分腦組織在放療過(guò)程中受到照射。有研究顯示鼻咽癌患者放療后出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能的損害[2]。海馬齒狀回顆粒下區(qū)的神經(jīng)祖細(xì)胞具有神經(jīng)元增殖及記憶形成功能，其放射損傷被認(rèn)為是神經(jīng)認(rèn)知功能損害的重要原因。Acharya等[3]發(fā)現(xiàn)人神經(jīng)祖細(xì)胞對(duì)射線(xiàn)極為敏感，2 Gy的照射劑量就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少，影響神經(jīng)元分化過(guò)程；同時(shí)很多研究也指出降低海馬的放療劑量有助于保護(hù)神經(jīng)認(rèn)知功能，提高患者的生活質(zhì)量[4-6]。在鼻咽癌的常規(guī)IMRT中，海馬還沒(méi)有被定義為危及器官。本研究的目的是比較海馬保護(hù)性和非保護(hù)性IMRT中海馬的劑量學(xué)差異，對(duì)降低海馬照射劑量進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2018年3月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行IMRT的22例鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)過(guò)病理活檢證實(shí)；（2）年齡＞18歲；（3）卡氏一般狀態(tài)評(píng)分不低于70分。排除拒絕或合并其他嚴(yán)重疾病不能進(jìn)行放療者。其中男17例，女5例；年齡35～70歲，中位年齡52歲；T1、T2、T3、T4期各1、7、7、7例，N1、N2、N3期各6、6、10例，Ⅱ、Ⅲ、ⅣA/B期各4、10、8例；TNM分期采用第7版AJCC腫瘤分期手冊(cè)。

1.2 方法

1.2.1 放療定位 所有患者選取仰臥位，都采用頭頸肩熱塑膜將患者固定在碳纖維板（Optek R630-SCF）上，三維激光燈調(diào)整擺位。由CT模擬機(jī)進(jìn)行層厚為3mm的連續(xù)增強(qiáng)掃描，影像資料傳送至Pinnacle治療計(jì)劃系統(tǒng)中。采用SIEMENS Verio3.0TMRI在相同固定位置下進(jìn)行掃描，并將CT和MRI圖像融合。

1.2.2 靶區(qū)、危及器官和海馬勾畫(huà) 根據(jù)RTOG 0615標(biāo)準(zhǔn)勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)[7]。PTV-70、PTV-59.4和PTV-54的劑量分別為70 Gy、59.4 Gy和54 Gy。PTV-70包括鼻咽癌原發(fā)灶、咽后淋巴結(jié)（如果為陽(yáng)性），并適當(dāng)外擴(kuò)，劑量為70 Gy/33次（2.12 Gy/次）。PTV-59.4包括亞臨床病灶，劑量為59.4 Gy/33次（1.8 Gy/次）。PTV-54包括低危區(qū)，劑量為54 Gy/33次（1.63 Gy/次）。以RTOG 0933為標(biāo)準(zhǔn)，勾畫(huà)海馬輪廓（見(jiàn)封三彩圖3A）[6]。所有的海馬勾畫(huà)都由同一位放射治療醫(yī)師完成。在本研究中，雙側(cè)海馬被認(rèn)為是單個(gè)危及器官。除海馬以外，其他危及器官根據(jù)RTOG 0615進(jìn)行勾畫(huà)和外擴(kuò)。

1.2.3 IMRT計(jì)劃 由同一物理師為每個(gè)患者制定海馬保護(hù)性和非保護(hù)性?xún)煞NIMRT計(jì)劃。方案在Pinnacle9.8治療計(jì)劃系統(tǒng)中設(shè)計(jì)，采用6MV的9野IMRT技術(shù)。處方劑量至少覆蓋95%的PTV，并且任何區(qū)域不得超過(guò)處方劑量的107%。接受小于93%處方劑量的PTV不超過(guò)1%。在海馬保護(hù)性IMRT計(jì)劃中，盡最大程度地限制海馬的Dmean，同時(shí)保證足夠的PTV覆蓋范圍和限制其他危及器官的劑量。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 包括海馬保護(hù)性放療在內(nèi)，所有計(jì)劃都符合RTOG 0615的劑量標(biāo)準(zhǔn)。靶區(qū)的主要指標(biāo)有PTV-70和PTV-59.4的計(jì)量學(xué)參數(shù)、靶區(qū)適形指數(shù)（CI）、劑量均勻性指數(shù)（HI）。PTV-54所包含的低危區(qū)位于下頸部，遠(yuǎn)離海馬，所以無(wú)需比較。在海馬的劑量學(xué)分析中，主要比較兩組的V5、V10、V15、V20、V30、V40、V50、Dmean、Dmin、Dmax、D40。CI是等劑量線(xiàn)包含的體積（VPi）與靶區(qū)體積（VPTV）的比值[8]。HI依據(jù)國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)推薦的定義，即靶區(qū)體積內(nèi)的的劑量均勻性[8]。CI和HI的公式定義如下：CI=VPi/VPTV，HI=（D2－D98）/平均劑量。理想的CI值為1，其值越大，適形性越好。HI的理想值為0，其值越小表示均勻性越好。鼻咽癌患者如果存在海綿竇或蝶竇侵犯，為確保靶區(qū)足夠的劑量覆蓋，很難降低海馬的照射劑量。因此，本研究分析了6例海綿竇或蝶竇或兩者都侵犯的患者（組1）；將侵犯篩竇、視交叉、顱底、翼腭窩、鼻腔等其他結(jié)構(gòu)但沒(méi)有海綿竇或蝶竇侵犯的患者分為組2。比較組1和組2的海馬劑量學(xué)參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)CI、HI及劑量學(xué)分析 兩計(jì)劃中PTV-70和PTV-59.4靶區(qū)的Dmean、Dmedian、Dmin、Dmax、D2、D98、HI及CI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 海馬保護(hù)性和非保護(hù)性IMRT中靶區(qū)劑量學(xué)、CI及HI比較

2.2 海馬劑量學(xué)分析 右側(cè)和左側(cè)海馬的中位體積分別為2.77（2.45～3.09）cm3、2.76（2.43～3.10）cm3。和海馬非保護(hù)性計(jì)劃相比，保護(hù)性計(jì)劃中海馬的Dmax、Dmean、D40分別減少了31.3%（38.46 Gy vs 26.44 Gy, P=0.02）、29.7%（15.41Gy vs10.84 Gy,P=0.04）和46.0%（8.65Gy vs16.01Gy,P=0.004）。在海馬非保護(hù)性計(jì)劃中，海馬的V5、V10、V15、V20、V30、V40分別為83.15%、56.65%、40.02%、25.45%、10.8%、3.55%，而海馬保護(hù)性計(jì)劃中分別為74.2%、29.2%、12.7%、6.95%、1.4%、0.35%。在海馬保護(hù)性放療中，V10平均降低了68.27%。除V40（P=0.057）和V5（P=0.22）外，非保護(hù)性計(jì)劃中海馬的劑量學(xué)參數(shù)顯著升高（均P＜0.05）。將患者分為T(mén)1～T2組和T3～T4組，同所有患者組（T1～T4）一樣，兩組保護(hù)性計(jì)劃中海馬的Dmax、Dmean、D40、V10、V15、V20較非保護(hù)性計(jì)劃均降低（均P＜0.05）。見(jiàn)封三彩圖3。

組1海馬的劑量在保護(hù)性計(jì)劃中有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。組2海馬照射劑量在保護(hù)性和非保護(hù)性計(jì)劃中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），保護(hù)性計(jì)劃中D40為6.69 Gy，而非保護(hù)性計(jì)劃中D40高達(dá)12.17 Gy。見(jiàn)封三彩圖4。

表2 組1和組2的海馬劑量學(xué)比較

3 討論

目前IMRT已成為鼻咽癌治療的首選方式，對(duì)靶區(qū)進(jìn)行精準(zhǔn)適形放療的同時(shí)，降低了危及器官的照射劑量，延長(zhǎng)了患者的生存期，Ⅲ～Ⅳ期患者5年總生存期能達(dá)到72%～100%[9]。因此，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注長(zhǎng)期生存者的生活質(zhì)量[10]。鼻咽癌放療可以導(dǎo)致多種神經(jīng)損傷，尤其是神經(jīng)認(rèn)知功能的下降，其中海馬損傷起著關(guān)鍵作用[11-12]。在良性或低級(jí)別成人腦腫瘤放療中，若40%的海馬照射劑量超過(guò)7.3 Gy（分次劑量為2Gy），神經(jīng)認(rèn)知功能就會(huì)造成長(zhǎng)期損傷，并且輻射劑量越高，損傷就越嚴(yán)重。因此，D40≤7.3 Gy被認(rèn)為是顱腦放療時(shí)海馬的閾值劑量[13]。在Khodayari等[14]的研究中，10例鼻咽癌患者的海馬接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量照射，其平均V20、V40和Dmean值分別為72.2%、22%和30.2Gy，但仍有30%的患者Dmax超過(guò)了70Gy。Han等[15]評(píng)估了8例進(jìn)行海馬保護(hù)性放療的T3～4期鼻咽癌患者的海馬照射劑量，認(rèn)為海馬保護(hù)性IMRT可以顯著降低海馬劑量，并對(duì)腫瘤靶區(qū)和其他危及器官的影響很小，與本研究結(jié)果一致。本研究亞組分析認(rèn)為，即使在T1～2期鼻咽癌中，海馬也接受了較高的劑量，在保護(hù)性放療中Dmean、Dmax、D40、V5、V10、V15、V20、V30、V40分別為9.80 Gy、29.04 Gy、9.43 Gy、70.71%、35.86%、21.43%、9.29%、1.43%，較非保護(hù)性計(jì)劃明顯降低。因此，筆者認(rèn)為早期鼻咽癌也有必要采用海馬保護(hù)性放療。

與靶區(qū)的臨近程度和處方劑量是決定某一組織輻射劑量的關(guān)鍵因素。在沒(méi)有海綿竇和蝶竇侵犯的患者中，海馬的劑量在保護(hù)性和非保護(hù)性放療中具有明顯的差異，前者D40為6.69 Gy，小于7.3 Gy；而后者為12.17 Gy。但是在海綿竇或蝶竇或兩者都侵犯中，即使采用海馬保護(hù)性放療，其劑量仍然很高，難以達(dá)到Dmax＜16Gy，Dmin＜9Gy，D40＜7.3Gy的限量。但保護(hù)性放療減少了海馬的劑量，筆者認(rèn)為在一定程度上有助于減少神經(jīng)認(rèn)知功能損害。本研究還發(fā)現(xiàn)一例T4期鼻咽癌患者雖有后顱窩及神經(jīng)侵犯，但離海馬較遠(yuǎn)，其劑量仍然較低。所以，海馬的照射劑量更取決于腫瘤具體的侵犯結(jié)構(gòu)。

本研究主要集中在海馬的劑量學(xué)比較，沒(méi)有繼續(xù)評(píng)估放療后導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損害，需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證兩者的相關(guān)性。在RTOG 0933試驗(yàn)中，全腦放療的劑量為30 Gy/10F，海馬劑量限制在Dmax＜16Gy，D100=Dmin＜9Gy[6]。但鼻咽癌的分割劑量通常為70 Gy/33F，與全腦放療的分次劑量不同。因此鼻咽癌放療時(shí)海馬的限制劑量仍需進(jìn)一步探討。綜上所述，在鼻咽癌治療中海馬保護(hù)性IMRT在保證靶區(qū)劑量分布的同時(shí)，可以有效降低海馬的照射劑量，降低神經(jīng)認(rèn)知功能損害；對(duì)于沒(méi)有海綿竇或蝶竇侵犯的患者，這種優(yōu)勢(shì)將更加明顯。