從腦腸軸探討功能性便秘伴情緒異常發(fā)病機制的研究進展

劉秦浪　孫林梅　孫慧　高壯　韓焱

摘要隨著社會經(jīng)濟的日益進步，人們生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增大，導(dǎo)致功能性便秘（FC）和焦慮、抑郁的患者越來越多，且二者常相互影響。臨床發(fā)現(xiàn)FC患者常常伴有焦慮、抑郁等狀態(tài)，腦腸軸在二者共病基礎(chǔ)上伴有非常重要的角色。現(xiàn)基于上述將從神經(jīng)胃腸病學、腦腸肽、腸道微生物、下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸、中醫(yī)藥治療方面探討FC伴情緒異常的發(fā)病機制及其治療，也為研究二者共病的治療方案提供更加科學依據(jù)。

關(guān)鍵詞功能性便秘;腦腸軸;情緒異常;神經(jīng)系統(tǒng);腦腸肽;腸道菌群;下丘腦垂體腎上腺軸;中醫(yī)藥治療

Research Progress on the Pathogenesis of Functional Constipation with Emotional

Disorders from Braingut Axis Perspectives

LIU Qinlang，SUN Linmei，SUN Hui，GAO Zhuang，HAN Yan

（1 Shanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 Xi′an Hospital

of Traditional Chinese Medicine，Xi′an 710000，China）

AbstractWith the development of the society and the economy，people′s life rhythm is accelerating and work pressure is increasing.The number of patients with functional constipation（FC） as well as anxiety and depression is increasing，the two conditions affecting each other.Clinically，it is found that FC patients are often accompanied with anxiety and depression，and the braingut axis plays an important role in the comorbidity.Therefore，based on the above facts，this paper aims to discuss the pathogenesis and treatment of FC associated with emotional disorders from the aspects of neurogastroenterology，braingut peptides，gut microbiome，hypothalamicpituitaryadrenal axis（HPA axis） and traditional Chinese medicine treatment，and also to provide more scientific evidences for the study of the treatment of the comorbidity.

KeywordsFunctional constipation; Braingut axis; Emotional disorders; Nerve system; Braingut peptides; Intestinal flora; HPA axis; Traditional Chinese medicine treatment

中圖分類號：R256.3;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.024

便秘常被分為功能性和器質(zhì)性2種，功能性便秘（Functional Constipation，F(xiàn)C）是在排除器質(zhì)性病變的情況下，排便的功能發(fā)生異常。目前主要診斷根據(jù)羅馬Ⅳ（Rome Ⅳ）標準和患者主訴[1]，我國成年人FC的患病率為6%左右[2]，便秘的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)、精神心理、胃腸動力、腸道平滑肌、免疫及腸道菌群失調(diào)等均有關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，長時間的便秘患者常常存在情志發(fā)面的問題[4]。近些年“生物心理社會醫(yī)學”模式的不斷完善，精神心理因素在便秘的發(fā)展及其診治中越發(fā)重要。黃鋼丁和葉進[5]研究發(fā)現(xiàn)FC的患者具有較高的焦慮抑郁傾向，且女性比男性更容易產(chǎn)生。腦腸軸在FC伴情緒異常的發(fā)病機制有著至關(guān)重要的作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向交流即“腦腸軸”，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多方面，通過迷走神經(jīng)、腦腸肽和腸道微生物群等信號分子將信息從腸傳遞到腦，大腦對接收信息做出應(yīng)答維持平衡[6]。本文將從神經(jīng)胃腸病學、腦腸肽、腸道微生物、下丘腦垂體腎上腺（Hypothalamicpituitaryadrenal Axis，HPA）軸、中醫(yī)藥方面論述與FC關(guān)系，探討FC伴焦慮、抑郁的發(fā)病機制，也為新的診治方案提供思路。

1腦腸軸與FC

“腦腸軸”在膽囊收縮素對蛙皮素的調(diào)節(jié)的研究中被首次提出。隨著醫(yī)學模式的不斷完善，該理論得到了更多的關(guān)注。腦腸軸是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（Autonomic Nerves System，ANS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)（Enteric Nervous System，ENS）3個系統(tǒng)的復(fù)雜神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)。胃腸道是人體內(nèi)唯一由CNS、ANS、ENS共同支配的系統(tǒng)，系統(tǒng)的異常傳導(dǎo)引起對胃腸道調(diào)控失常，由此產(chǎn)生FC。中醫(yī)學沒有明確“腦腸軸”概念，以藏象理論為核心，強調(diào)“整體觀念”，對于腦和腸的認識遠超于器官層面的認識。腦位于最上端，匯聚元神;腸居于最下處，傳化糟粕，化五谷，補益腦髓;《傷寒論》中提出：“陽明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬則譫語。”論述胃腸疾病導(dǎo)致神志的異常，說明腦腸相關(guān)性。《難經(jīng)》言“人頭者，諸陽之會也”。手之三陽從手走頭，足之三陽從頭走足，胃經(jīng)、小腸經(jīng)、大腸經(jīng)循行均過頭面及腹部，從中醫(yī)理論角度，腦腸之間存在堅實的生理、病理聯(lián)系。

2神經(jīng)系統(tǒng)與FC

2.1CNSCNS包括各級中樞和脊髓，接受來自胃腸道所傳入的各種信號，屬于胃腸道高級中樞，整合后將其信息傳遞到胃腸道的細胞，從而對胃腸道平滑肌等起著調(diào)節(jié)作用。當然，CNS受到焦慮、抑郁等精神的刺激后，可使迷走神經(jīng)張力減低，導(dǎo)致許多胃腸道疾病包括便秘的發(fā)生[7]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載“腦主宰五臟六腑”“魄門亦為五臟使”，腦的臟腑功能失常，大腸的傳導(dǎo)的功能受到影響;五臟生理功能失常影響大腸傳導(dǎo)及末端魄門的啟閉功能，從而出現(xiàn)便秘或腹瀉，充分體現(xiàn)出中醫(yī)學視角中的“腦腸互動”。研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在出現(xiàn)焦慮等癥狀之前腸道即發(fā)生了病證，這說明腸道方面的疾病可能引起CNS的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者因為對長期的康復(fù)治療也沒有信心，導(dǎo)致焦慮抑郁甚至失眠，增加盆底肌群的緊張度導(dǎo)致便秘[89]。腦腸軸在其中發(fā)揮了重要的作用。近年來，Mayer等[10]應(yīng)用腦功能的成像技術(shù)，觀察發(fā)現(xiàn)給予胃腸道一定刺激或靜息狀態(tài)下，大腦功能活動引起改變;下丘腦是自主神經(jīng)的主要調(diào)節(jié)中心，同時也調(diào)控著情緒行為，二者互為影響。對胃腸起到調(diào)控作用的大腦部位為邊緣系統(tǒng)，邊緣系統(tǒng)對于情緒的調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵作用，該系統(tǒng)的受損可能與患者的焦慮情緒和內(nèi)臟高敏感性相關(guān)。由此從中樞神經(jīng)系統(tǒng)層面看來三者之間的相關(guān)性。

2.2ANSANS中交感神經(jīng)發(fā)自于胸腰髓，副交感神經(jīng)起源于腦干和骶髓，是實現(xiàn)CNS和胃腸道之間信息傳遞的關(guān)鍵通路。交感神經(jīng)抑制胃腸蠕動，相反副交感神經(jīng)則擴張胃腸道血管;交感、副交感神經(jīng)元的相互配合調(diào)節(jié)腦腸神經(jīng)，進而影響胃腸道功能。迷走神經(jīng)是一種混合性神經(jīng)[11]，具有80%傳入纖維和20%傳出纖維，是腦腸軸與神經(jīng)免疫的關(guān)鍵組成部分，在疼痛、情緒、免疫反應(yīng)等方面具有重要意義[12]。當焦慮、抑郁等情緒產(chǎn)生時，通過腦腸軸管道，自主神經(jīng)做出相對反應(yīng)，誘發(fā)便秘的產(chǎn)生。Ranasinghe等[13]研究糖尿病患者，多數(shù)為老年人，且老年患者通常生活孤獨，伴有一定的焦慮或抑郁情緒，干擾機體內(nèi)自主神經(jīng)活動，造成自主神經(jīng)性紊亂，進而誘發(fā)便秘的發(fā)生。

2.3ENSENS是自主神經(jīng)的一部分，廣泛分布于消化管的全長，被稱為“第二大腦”。ENS因為保留完整的反射通路，是神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)以及支持細胞組成的網(wǎng)狀系統(tǒng)，具有自主功能，可控制消化系統(tǒng)的局部生理和合成釋放多種腦腸肽作用[14]。腸神經(jīng)系統(tǒng)能自主協(xié)調(diào)地完成復(fù)雜的蠕動反射[1516]，涉及多種功能包括控制胃腸動力、控制局部血流、參與防御反應(yīng)等。腸神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)由腸嗜鉻細胞介導(dǎo)，感受腸腔內(nèi)刺激后釋放大量5羥色胺（5hydroxytryptamine，5HT），5HT是抑制性遞質(zhì)，作用于神經(jīng)元，環(huán)行肌收縮，形成了胃腸道由近向遠的蠕動減慢。5HT與多種生理心理功能相關(guān)，其含量及功能異常可導(dǎo)致焦慮、抑郁、甚至精神分裂癥等[17]。

3腦腸肽分泌異常與FC

腦腸肽（Braingut Peptide，BGP）是由腦腸軸內(nèi)分泌細胞所分泌的一類小分子多肽物質(zhì)，在胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)中雙重分布，發(fā)揮激素和神經(jīng)遞質(zhì)作用。目前已發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外的BGP有60多種[18]，在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究較多的包括興奮性腦腸肽類激素[胃泌素（Gastrin，GAS）、胃動素（Motilin，MTL）、P物質(zhì)（Substance P，SP）、5HT、胃饑餓素（Ghrelin）];抑制性腦腸肽類激素[血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）、生長抑素（Somatostatin，SS）、膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）、神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Generelated Peptide，CGRP）]。促生長素（Ghrelin）與肥胖抑制素（Obestatin）二者被認為具有拮抗作用，促生長素增進食欲，調(diào)節(jié)能量代謝平衡;肥胖抑制素抑制食物的攝取，降低體質(zhì)量[1920]，稱為陰陽肽。研究表明抑郁癥可以緩解腦腸肽分泌異常[21]，祝捷等[22]通過對功能性消化不良（Functional Dyspepsia，F(xiàn)D）大鼠胃排空及血漿MTL的檢測，方中以半夏對促進MTL分泌和胃排空作用最大，更大程度上說明了MTL腦腸肽激素水平變化與胃腸動力之間的相關(guān)性。大黃飲片的主要成分為蘆薈大黃素，王健等[23]實驗發(fā)現(xiàn)該成分通過增加FC小鼠肌間的神經(jīng)叢SP、VIP的含量，增強了FC小鼠的腸道動力，從而改善便秘的癥狀。枳實中含有大量橙皮苷，研究表明，橙皮苷可通過5HT4受體/環(huán)磷酸腺苷信號通路改善FC模型大鼠的結(jié)腸運動[24]。與此同時，在FD患者精神心理應(yīng)激情況下，胃動素可以降低FD的消化不良癥狀，減輕患者悲傷情緒[25]。研究表明，CCK水平升高，則焦慮抑郁樣行為增加[26]。腦腸肽以神經(jīng)遞質(zhì)形式作用于中樞系統(tǒng)相應(yīng)受體，影響情緒和行為。通過對腦腸肽的研究，可以進一步證明神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道系統(tǒng)之間的聯(lián)系，在中醫(yī)藥方面為有針對地治療或通過靶向治療便秘伴提供更加準確的方案。

4腸道菌群失調(diào)與FC

菌群的多樣性和穩(wěn)定性存于人體的腸道內(nèi)，在維持個人身體的健康，扮演著非常重要的角色。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以調(diào)節(jié)腸道蠕動，例如雙歧桿菌可促進腸道動力[27];腸道細菌主要代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸和神經(jīng)遞質(zhì)，刺激腸上皮細胞分泌5HT等物質(zhì)，刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)影響腸道蠕動速度[2829]。便秘的發(fā)生與內(nèi)部細菌群失調(diào)存在重要聯(lián)系，便秘發(fā)生時，優(yōu)勢菌群如雙歧桿菌、擬桿菌明顯減少，致病菌如大腸埃希桿菌、真菌等數(shù)量明顯增加[3132]。將關(guān)系親密的家屬的有益菌通過包括糞菌膠囊、鼻導(dǎo)管等形式移植到患者體內(nèi)，對患者的便秘改善具有明顯效果[33]。腸道菌群的改變會誘發(fā)抑郁癥，將抑郁癥患者的糞便移植到無菌鼠體內(nèi)，大鼠產(chǎn)生了抑郁樣行為。另外研究發(fā)現(xiàn)使用乳酸桿菌可以改善小鼠由于壓力導(dǎo)致的焦慮或抑郁行為。其機制是改變了腦部如杏仁核等情緒管理區(qū)域的相應(yīng)受體的表達[34]。隨著研究的深入，腸道菌群及代謝產(chǎn)物通過腦腸軸作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對胃腸平滑肌運動產(chǎn)生調(diào)節(jié)的作用和調(diào)節(jié)宿主心理感受。大腦可以通過激活腸道免疫活動，增加內(nèi)臟高敏感性，改變腸道通透性，從而改變腸道菌種比例，促進某些菌種的優(yōu)勢繁殖[35]，對于便秘及其他胃腸道疾病的治療提供更加明確的方案。

5HPA軸與FC

在人類突然接受外界的強刺激時，機體會產(chǎn)生相應(yīng)的應(yīng)激機制，HPA軸作為其中的中樞調(diào)節(jié)器，在腦腸軸的介導(dǎo)下，參與控制包括便秘伴有精神障礙性等直接與反饋互動[36]。當機體在應(yīng)激強刺激下，HPA軸活力增強，促使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，副交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制，進而腸道的蠕動受到抑制，導(dǎo)致便秘的發(fā)生。應(yīng)激情況下，大腦釋放神經(jīng)遞質(zhì)或相應(yīng)激素影響腸道細菌生長，改變腸道微生物生態(tài)環(huán)境;研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激如獼猴母嬰分離可導(dǎo)致后代腸道乳酸桿菌的數(shù)量減少。同時，HPA軸功能亢進對抑郁癥也有影響，抑郁癥患者的HPA軸功能亢進，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素持續(xù)分泌，進而引起海馬部位糖皮質(zhì)激素受體脫敏，引發(fā)抑郁等情緒障礙[37]。適當?shù)膽?yīng)激可以提高個體適應(yīng)環(huán)境的能力，然而過度的應(yīng)激可誘發(fā)包括焦慮、抑郁障礙和便秘的發(fā)生。應(yīng)激多與HPA軸有關(guān)，劉佃溫教授認為郁怒傷肝化火，氣機不暢，腸道失其疏泄，從肝論治FC經(jīng)常取得良好效果[38]。因此，HPA軸功能的調(diào)節(jié)對二者功能的恢復(fù)有良好的效果。

6中醫(yī)藥治療FC

現(xiàn)代醫(yī)學對于FC的治療多采用促胃腸動力藥物、益生菌、糞便菌群移植等，療效各異。但針對其中出現(xiàn)的情緒異常，多采用抗焦慮抑郁或者認知行為等對癥治療[39]。蘇麗萍等[40]通過對42例職業(yè)女性FC患者進行心理、生理、社會全方位認知行為干預(yù)，改善了患者的臨床癥狀，總有效率達71.4%。郝玉霞等[41]對20例FC患者予生物反饋治療，研究發(fā)現(xiàn)通過生物反饋調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)，患者在糞便性質(zhì)及其排便次數(shù)方面均有改善，腦腸軸對于促進這一通路完成。隨著對中醫(yī)藥的大力提倡，基于腦腸軸，中醫(yī)藥在治療FC伴有情志障礙多從肝心腦論治。邵文超和盧殿強[42]將60例FC患者分為觀察組和對照組，觀察組在傳統(tǒng)針刺基礎(chǔ)上根據(jù)腦腸軸理論選穴加用神門、四神聰，得出腦腸軸理論選穴治療FC優(yōu)于傳統(tǒng)針刺。陳萌等[43]觀察化瘀通便湯聯(lián)合心理療法治療FC伴焦慮抑郁情緒的臨床療效，觀察組總有效率為88.6%。宮毅教授從“心腦”論治便秘[44]，腦為根本，心腦之神主全身，肝之神主疏泄情志，腸之神主傳導(dǎo)糟粕，“神”亂則氣機不暢，導(dǎo)致便秘及情志不暢，治療上多從心腦論治。《醫(yī)學入門》最早提出了“肝與大腸相通”的理論，精神與消化系統(tǒng)密切關(guān)聯(lián)，精神狀態(tài)的變化引起結(jié)腸運動和分泌功能的變化，肝之氣血陰陽失和，進而導(dǎo)致便秘[45]。5HT是重要的興奮性腦腸肽，相關(guān)報道稱柴胡、白芍可有效增強5HT等神經(jīng)遞質(zhì)的表達，而這些藥物在中藥學中都有疏肝作用[46]。管花肉蓯蓉[47]的提取物可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，影響腸道病菌的紊亂，改善“腦腸軸”功能，發(fā)揮抗抑郁作用。基于腦腸軸對于中醫(yī)藥治療FC的相關(guān)研究有限，上述理論可以改善相關(guān)腦腸肽、腸道菌群，并且對于腦腸軸從肝心腦論治，進一步調(diào)節(jié)便秘伴有焦慮及抑郁，對于FC的治療提供更加廣闊的思路。

7小結(jié)與討論

綜上所述，基于腦腸軸FC與焦慮、抑郁癥有密不可分的聯(lián)系，也為便秘的研究提供了更加廣闊的思路，但有許多的問題值得我們?nèi)ニ伎肌Ｒ陨习l(fā)病機制中哪個環(huán)節(jié)是關(guān)鍵點，仍需要進一步探討;中醫(yī)學治療疾病講究四診合參，辨證論治，抓住病機，抓住患者情緒的變化，對于FC的治療有更加積極的作用。與此同時，針對治療便秘的中藥有效成分和某些促胃腸動力的中藥的靶向作用，研究成果有限，需要投入更多的精力。對于FC的治療方法很多，腦腸軸為我們提供了思路，但如何發(fā)揮中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學相結(jié)合，制定更加完整系統(tǒng)的治療方案，治療疾病并預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，需要我們繼續(xù)思考。

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（2021-01-23收稿本文編輯：馬雪玲）

基金項目：陜西省重點研發(fā)計劃項目（2017SF342）

作者簡介：劉秦浪（1996.02—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)肛腸（痔、漏、癰等）、炎性腸病、便秘、結(jié)直腸腫瘤、盆底疾病，Email：987748832@qq.com

通信作者：孫林梅（1978.07—），女，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肛腸（痔、漏、癰等）、炎性腸病、便秘、結(jié)直腸腫瘤、盆底疾病，Email：sunlinmei@126.com