EGFR-TKI和標準化療治療EGFR突變非小細胞肺癌藥物經濟學評價系統綜述

陳風揚 董作軍 王超君 王靖雯 孫國君

摘 要 目的：綜合評價酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和標準化療用于治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC ）的藥物經濟學研究，探討EGFR-TKI和標準化療的經濟性。方法：從中英文數據庫檢索EGFR-TKI和標準化療用于NSCLC治療的藥物經濟學評價文獻，系統綜述評價結果。結果：11篇研究認為EGFR-TKI具有經濟性，3篇認為化療經濟性更好，4篇認為EGFR-TKI和化療序貫治療具有經濟性。結論：目前，EGFR-TKI較標準化療治療EGFR突變晚期NSCLC患者更具經濟性，但決策者應結合國情判斷其他國家和地區藥物經濟學評價結果的外推性。

關鍵詞 EGFR-TKI 標準化療 非小細胞肺癌 藥物經濟學評價

中圖分類號：R979.19； R956 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）05-0032-04

引用本文 陳風揚， 董作軍， 王超君， 等. EGFR-TKI和標準化療治療EGFR突變非小細胞肺癌藥物經濟學評價系統綜述[J]. 上海醫藥， 2022， 43（5）： 32-35； 49.

System review of the pharmacoeconomic evaluation of EGFR-TKI and standard chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation

CHEN Fengyang1， DONG Zuojun1， WANG Chaojun2， WANG Jingwen1， SUN Guojun1

（1. School of Pharmaceutical Science， Zhejiang University of Technology， Hangzou 310014， China； 2. Hangzhou Aeronautical Sanatorium for Special Service of Chinese Air Force， Hangzhou 310007， China）

ABSTRACT Objective： To comprehensively evaluate the pharmacoeconomic study of tyrosine kinase inhibitors（TKI） and standard chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation and to explore the economy of TKI and standard chemotherapy. Methods： The literatures of pharmacoeconomic evaluation of EGFR-TKI and standard chemotherapy for NSCLC were searched from Chinese and English databases， and the results were systematically reviewed. Results： Eleven studies were considered that the EGFR-TKI treatment regimen was economical， three studies were considered that chemotherapy was more economical， and four studies were considered that EGFR-TKI and sequential chemotherapy were economical. Conclusion： At present， EGFR-TKI is more economical than standard chemotherapy in the treatment of advanced NSCLC patients with EGFR mutation，but decision makers should judge the extrapolation of pharmacoeconomic evaluation results in other countries and regions according to their national conditions.

KEy WORDS EGFR-TKI； standard chemotherapy； non-small cell lung cancer； pharmacoeconomic evaluation

在中國，肺癌是最常見的惡性腫瘤，占2018年新確診惡性腫瘤的18%[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%～85%，約46%的NSCLC患者診斷時已是局部晚期或發生轉移[2]。其中，EGFR突變在中國非小細胞肺癌患者中非常普遍，在35%～50%的個體被檢測為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變NSCLC[3]。

NSCLC標準化療是以鉑類為基礎的4～6周期的雙藥聯合化療，常用的聯合藥物主要為第三代細胞毒性藥物如吉西他濱、培美曲塞、紫杉醇等。但化療的臨床效果并不理想，其中位總生存期（overall survival，OS）僅1年[4]。然而隨著NSCLC精準醫療的不斷發展，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）臨床的應用越發廣泛。在EGFR-TKI的臨床效果得到充分肯定之后，國內外學者更加關注藥物的經濟性。本文將系統回顧EGFR-TKI和標準化療治療EGFR突變NSCLC藥物經濟學評價文獻，探討二者的經濟性。

1.1 文獻檢索

檢索Web of Science平臺、PubMed數據庫、中國學術期刊全文數據庫有關EGFR-TKI用于治療EGFR突變NSCLC藥物經濟學評價文獻。同時，檢索相關綜述，通過綜述的引用文獻進一步完善檢索結果。檢索語言為中文和英文。

1.2 納入與排除標準

通過人工排除會議摘要、非藥物經濟學評價和不可及文獻，以及對標題、摘要篩選，共有18篇文獻納入EGFR-TKI用于治療EGFR突變晚期NSCLC藥物經濟學分析文獻。

2.1 藥物經濟學評價文獻分析結果

藥物經濟學評價文獻分析結果見表1。在納入的18篇文獻中，有11篇認為EGFR-TKI具有成本效果[5-15]；3篇認為標準化療治療具有成本效果[16-18]；4篇認為EGFRTKI與標準化療序貫治療更具經濟性[19-22]。

2.2 標準化療更具經濟性

Lu等[16]以中國醫療衛生體系作為研究角度，評估四種一線策略（培美曲塞加順鉑、培美曲塞加順鉑化療后培美曲塞維持治療、吉非替尼、埃克替尼）的經濟性。結果表明培美曲塞維持治療最具經濟性。他也提到當埃克替尼和吉非替尼可贈藥時，埃克替尼將更具有經濟性。 Tan等[17]對阿法替尼與順鉑聯合培美曲塞進行成本效果分析。研究表明，在新加坡公共衛生體系下使用阿法替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC并不具有經濟性。Wu等[18]在美國和中國衛生體系下對第三代奧西替尼治與標準化療治療伴腦轉移EGFR突變晚期NSCLC進行經濟性評估研究，結果表明，當前無論是美國還是中國衛生體系下，奧西替尼的ICER都超過意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值，因此標準化療更具經濟性。

2.3 EGFR-TKI更具經濟性

在歐美，眾多研究充分肯定了EGFR-TKI較化療的經濟性。在EGFR突變NSCLC患者更為常見的亞洲，EGFR-TKI同樣被證實是更經濟的。趙子影等[8]和Narita等[10]分別在日本和中國衛生體系下對吉非替尼聯合EGFR檢測和紫杉醇聯合卡鉑（PC）一線治療進行了成本效果分析。結果發現，與PC相比，吉非替尼聯合EGFR檢測在WTP閾值下更具成本效果。Wen等[14]和Gu等[15]則對多個EGFR-TKI藥物與標準化療進行藥物經濟學評價，他們得出雖然EGFR-TKI藥物之間的經濟性有差異，但其經濟性皆優于標準化療。Wen等[14]將厄洛替尼與順鉑聯合吉西他濱治療亞洲NSCLC患者進行比較，厄洛替尼方案與化療方案的PFS分別為11.81個月和5.81個月，OS分別為24.68個月和26.16個月。化療方案的ICER為174 808美元/QALY，超過WTP閾值，所以不具有經濟性。Gu等[15]基于多個臨床試驗以及文獻meta分析結果，間接比較多個EGFR-TKI及標準化療在中國一線治療的經濟性得出EGFR-TKI藥物更具成本效果優勢。

2.4 EGFR-TKI與標準化療序貫治療更具經濟性

對于晚期EGFR突變晚期NSCLC患者，EGFR-TKI與標準化療序貫治療更符合實際治療過程。Lopes等[20]以新加波患者角度對一線使用吉非替尼，二線使用標準化療以及一線使用標準化療二線使用吉非替尼進行成本效果評價。結果顯示，一線使用吉非替尼，二線使用標準化療可節省成本2 400美元，增加0.91個QALY，更具成本效果。Cai等[21]和Lasalvia等[22]分別以中國與哥倫比亞衛生體系下對第三代EGFR-TKI-奧西替尼治療EGFR突變NSCLC的經濟性進行了評估。結果表明，由于奧西替尼價格昂貴，一線使用奧西替尼雖取得較好的臨床效果，但經濟性較差。因此在標準EGFR-TKI治療進展后使用奧西替尼更具經濟性。

本研究對EGFR-TKI和標準化療治療EGFR突變NSCLC的藥物經濟學評價進行了全面的系統評價。結果表明，EGFR-TKI較標準化療治療EGFR突變NSCLC在經濟性方面有更好的優勢。但國家和地區之間衛生體系和經濟發展水平有差異性，醫療決策部門應結合國情判斷其他國家和地區EGFR-TKI和標準化療藥物經濟學評價結果的外推性。

在成本數據搜集方面，研究者只考慮藥品價格、不良反應（3級以上）管理費用、住院治療、疾病進展治療等直接醫療成本。因國內缺少晚期NSCLC效用值研究，因此國內藥物經濟學評價文獻多借鑒其他國家晚期NSCLC患者效用值研究。成本和效用值的差異會直接妨礙最終經濟產出的結果，所以研究者會通過敏感性分析觀察數據不確定性對結論的影響。

在模型選擇方面，Markov模型可以模擬治療周期，預測未來的臨床治療效果以及經濟性，所以Markov模型受到學界的廣泛認可。鑒于缺乏直接的臨床數據，國內外學者通過提取臨床文獻的生存曲線，重建患者個體數據，并進行生存函數擬合的方式獲得Markov模型的轉移概率[23]。但Markov模型使用時需要假設條件，且假設缺少可靠的理論支撐。為了避免Markov模型中大量的模型假設和轉移概率計算，很多學者將分區生存模型運用到藥物經濟學評價中[24]。

另外，本研究發現盡管EGFR-TKI較標準化療在一線治療EGFR突變晚期NSCLC的臨床療效和經濟性有一定優勢，但標準化療在二線治療以及聯合治療中發揮著積極作用。標準化療仍為EGFR突變晚期NSCLC患者具有經濟性的輔助治療方案。

目前，EGFR-TKI較化療治療EGFR突變晚期NSCLC患者有更好的經濟性。但仍需要來自不同國家和地區對EGFR-TKI和標準化療進行衛生經濟學評估評估。醫療決策部門在制定決策時應結合國情判斷其他國家和地區EGFR-TKI和標準化療藥物經濟學評價結果的外推性。

參考文獻

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）： 394-424.

[2] William WJ， Lin HY， Lee JJ， et al. Revisiting stage Ⅲ B andⅣ non-small cell lung cancer： analysis of the surveillance， epidemiology， and end results data[J]. Chest， 2009， 136（3）： 701-709.

[3] Chen Y， Wang Y， Zhao J， et al. Real‐world EGFR testing in patients with stage Ⅲ B/Ⅳ non‐small‐cell lung cancer in North China： a multicenter， non‐interventional study[J]. Thoracic Cancer， 2018， 9（11）： 1461-1469.

[4] Ettinger DS， Wood DE， Aggarwal C， et al. NCCN guidelines insights： non-small cell lung cancer， version 1. 2020[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2019， 17（12）： 1464-1472.

[5] Nuijten MJC， Javier DCC， Chouaid C， et al. A cross-market cost comparison of erlotinib versus pemetrexed for first-line maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer， 2012， 76（3）： 465-471.

[6] Borget I， Cadranel J， Pignon JP， et al. Cost-effectiveness of three strategies for second-line erlotinib initiation in nonsmall-cell lung cancer： the ERMETIC study part 3[J]. Eur Respir J， 2012， 39（1）： 172-179.

[7] Wang S， Peng L， Li J， et al. A trial-based cost-effectiveness analysis of erlotinib alone versus platinum-based doublet chemotherapy as first-line therapy for Eastern Asian nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. PLoS One， 2012， 8（3）： e55917.

[8] 趙子影， 彭六保， 李健和， 等. 吉非替尼在表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌患者一線化療中的成本-效果性分析[J]. 中國醫院藥學雜志， 2013， 33（22）： 1853-1857.

[9] Borget I， Perol M， Perol D， et al. Cost-utility analysis of maintenance therapy with gemcitabine or erlotinib vs observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy for advanced NSCLC： IFCT-GFPC 0502-Eco phaseⅢstudy[J]. BMC Cancer， 2014， 14： 953.

[10] Narita Y， Matsushima Y， Shiroiwa T， et al. Cost-effectiveness analysis of EGFR mutation testing and gefitinib as first-line therapy for non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer， 2015， 90（1）： 71-77.

[11] Ting J， Ho T， Xiang P， et al. Cost-effectiveness and value of information of erlotinib， afatinib， and cisplatin-pemetrexed for first-line treatment of advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer in the United States[J]. Value Health， 2015， 18（6）： 774-782.

[12] Schremser K， Rogowski WH， Adler-Reichel S， et al. Costeffectiveness of an individualized first-line treatment strategy offering erlotinib based on EGFR mutation testing in advanced lung adenocarcinoma patients in Germany[J]. Pharmacoeconomics， 2015， 33（11）： 1215-1228.

[13] Vergnenegre A， Massuti B， De Marinis F， et al. Economic analysis of first-line treatment with erlotinib in an EGFRmutated population with advanced NSCLC[J]. J Thorac Oncol， 2016， 11（6）： 801-807.

[14] Wen F， Zheng H， Zhang P， et al. OPTIMAL and ENSURE trials-based combined cost-effectiveness analysis of erlotinib versus chemotherapy for the first-line treatment of Asian patients with non-squamous non-small-cell lung cancer[J].BMJ Open， 2016， 8（4）： e020128.

[15] Gu X， Zhang Q， Chu YB， et al. Cost-effectiveness of afatinib， gefitinib， erlotinib and pemetrexed-based chemotherapy as first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer in China[J]. Lung Cancer， 2019， 127： 84-89.

[16] Lu S， Ye M， Ding L， et al. Cost-effectiveness of gefitinib， icotinib， and pemetrexed-based chemotherapy as firstline treatments for advanced non-small cell lung cancer in China[J]. Oncotarget， 2017， 8（6）： 9996-10006.

[17] Tan PT， Aziz MIA， Pearce F， et al. Cost effectiveness analysis of afatinib versus pemetrexed-cisplatin for first-line treatment of locally advanced or metastatic EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer from the Singapore healthcare payer’s perspective[J]. BMC Cancer， 2018， 18（1）： 352.

[18] Wu B， Gu X， Zhang Q. Cost-effectiveness of osimertinib for EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer after progression following first-line EGFR TKI therapy[J]. J Thorac Oncol， 2018， 13（2）： 184-193.

[19] Chouaid C， Le Caer H， Chrystelle L， et al. Cost effectiveness of erlotinib versus chemotherapy for first-line treatment of non small cell lung cancer （NSCLC） in fit elderly patients participating in a prospective phase 2 study （GFPC 0504）[J]. BMC Cancer， 2012， 12： 301.

[20] Lopes GD， Segel JE， Tan DSW， et al. Cost-effectiveness of epidermal growth factor receptor mutation testing and firstline treatment with gefitinib for patients with advanced adenocarcinoma of the lung[J]. Cancer， 2012， 118（4）： 1032-1039.

[21] Cai H， Zhang L， Li N， et al. Cost-effectiveness of osimertinib as first-line treatment and sequential therapy for EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer in China[J]. Clin Ther， 2019. 41（2）： 280-290.

[22] Lasalvia P， Fabián Hernández， Gil-Rojas Y， et al. Incremental cost-effectiveness analysis of tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small cell lung cancer with mutations of the epidermal growth factor receptor in Colombia[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res， 2021， 21（4）： 821-827.

[23] 周挺， 馬愛霞. 生存分析在藥物經濟學評價Markov模型轉移概率計算中的應用[J]. 中國循證醫學雜志. 2018， 18（10）： 1129-1134.

[24] 曾小慧， 彭六保， 譚重慶， 等. 藥物經濟學評價中的分區生存模型[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2020， 39（8）： 504-507.