黃芪甲苷治療腎臟疾病的研究進展

付兆鑫 劉中柱 鄭奕楠

摘 要 黃芪甲苷是中藥黃芪的主要活性成分之一，研究證實具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化等作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷與腎臟疾病的治療關(guān)系密切，也與糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、腎腫瘤、急性腎損傷等腎臟疾病具有相關(guān)性。本文簡述黃芪甲苷與腎臟疾病的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞 黃芪甲苷 腎臟疾病 糖尿病腎病 急性腎損傷

中圖分類號：R285.5； R256.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）05-0043-03

引用本文 付兆鑫， 劉中柱， 鄭奕楠. 黃芪甲苷治療腎臟疾病的研究進展[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（5）： 43-45； 57.

Research progress in the astragaloside Ⅳ for the treatment of nephropathy

FU Zhaoxin1，2， LIU Zhongzhu1， ZHENG Yi’nan2

（1. the First Hospital affiliated to Jiamusi University， Jiamusi 154000， China； 2. School of Clinical Medicine， Jiamusi University， Jiamusi 154007， China）

ABSTRACT Astragaloside Ⅳ （AS-Ⅳ） is one of the main active ingredients in the traditional Chinese medicine astragalus. Studies have shown that it has the effects of anti-oxidative stress， anti-inflammatory and anti-fibrosis. In recent years， studies have found that AS-Ⅳ is closely related to the treatment of kidney disease and is also related to diabetic nephropathy， chronic glomerulonephritis， hypertensive nephropathy， renal tumors， acute kidney injury and other kidney diseases. This article briefly describes the relationship between AS-Ⅳ and kidney disease.

KEy WORDS astragaloside Ⅳ； kidney disease； diabetic nephropathy； acute kidney injury

黃芪是我國常用的中藥材，為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪（Astragalus membranaceus，Ast）的干燥根，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌等功效。對免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎等有重要保護作用。黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）是評價黃芪質(zhì)量的重要指標，也是黃芪藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)[1]。2020年版的《中國藥典》收錄黃芪甲苷為黃芪質(zhì)量控制指標[2]。已有文獻報道AS-Ⅳ具有抗氧化、減輕心腦缺血再灌注損傷等作用及對腎臟疾病具有保護作用[3-4]。本文就AS-Ⅳ與腎臟疾病的相關(guān)性進行簡述。

AS-Ⅳ是羊毛酯醇型的四環(huán)三萜皂苷。它有較高的極性，但其水解能力較弱。1983年Kitagawa等[5]從中藥黃芪中得到單體并鑒定其分子結(jié)構(gòu)。近年來大量文獻證實AS-Ⅳ具有改善內(nèi)皮細胞與新生血管功能、抗炎、抗氧化等作用；也有文獻支持其具有調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)保護、抗腫瘤作用。AS-Ⅳ在治療心腦血管疾病、腎病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥等疾病具有重要的價值[6-7]，可顯著調(diào)節(jié)細胞炎癥因子、炎癥介質(zhì)、信號通路以及抗炎損傷的凋亡相關(guān)基因[7]。

2.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病（DN）早期主要表現(xiàn)為腎小球高濾過以及蛋白尿。隨著病情發(fā)展，腎小球破壞數(shù)量將會繼續(xù)增加，進而出現(xiàn)尿蛋白的排泄增多及腎小球及間質(zhì)纖維化，而腎小球肥大、基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多以及細胞外基質(zhì)蛋白增多是腎小球早期病理改變的主要表現(xiàn)[8]。根據(jù)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ能夠通過減輕腎臟足細胞、腎小管的損傷以及腎間質(zhì)纖維化進而減輕高糖對腎臟的損傷。也有文獻發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可以改善線粒體的調(diào)控進而減輕高糖對腎臟的損害。Gui等[9]發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ不但對于改善鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠腎臟足細胞足突的消失、氧化應(yīng)激有著明顯的作用，還可以顯著降低尿蛋白水平；還發(fā)現(xiàn)其通過抑制半胱天冬酶-3（caspase-3）的活化和過表達繼而減輕腎臟損傷。徐維佳等[10]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ不但能夠減輕高糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細胞的凋亡，而且還可以減少轉(zhuǎn)化生長因子b1蛋白（TGF-b1）表達以及降低p38MAPK信號通路活性。陳博南等[11]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可抑制DN大鼠的尿蛋白排泄，減輕其消渴癥狀，還能抑制大鼠腎系膜細胞增生，減緩糖尿病腎病的腎纖維化進展。AS-Ⅳ可以延緩2型糖尿病小鼠DN的進展，這可能和線粒體質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控有關(guān)[12]。

2.2 慢性腎小球腎炎

慢性腎小球腎炎（CGN）以蛋白尿、高血壓、水腫、血尿為特征，是一種免疫介導(dǎo)的疾病，在許多國家約占慢性腎病病例的20%，是最常見的腎小球疾病。Lu等[13]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可改善CGN大鼠的腎臟功能，改善腎臟病變，并減少炎癥反應(yīng)；并且研究表明AS-Ⅳ還能夠抑制系膜細胞的增殖；他們還發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ在體內(nèi)外具有明顯的進一步抑制PI3K/AKT/AS160通路活化，改善自噬的活化。研究表明，AS-Ⅳ是CGN的潛在治療藥物。羅先榮等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可以抑制TLR4/NF-kB信號通路，影響基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）蛋白的表達，進而對大鼠系膜增生性腎小球腎炎發(fā)揮治療作用。

2.3 高血壓腎病

腎性高血壓是常見的繼發(fā)性高血壓，大部分是由于腎動脈狹窄所致，如果治療不及時，則可能進展成為終末期腎病[15]。AS-Ⅳ可能是通過調(diào)節(jié)血管收縮、舒張因子的表達進而發(fā)揮降壓作用[16-17]。鄺潔容等[18]建立兩腎一夾型腎性高血壓大鼠模型，用AS-Ⅳ治療8周后，AS-Ⅳ實驗組和模型組相比，AS-Ⅳ實驗組抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）的含量相對較高，促氧化物質(zhì)丙二醛（MDA）含量、腎上皮組織細胞壞死評分相對較低（P<0.05）。這一結(jié)果表明AS-Ⅳ對大鼠腎性高血壓的治療具有明顯效果，還能夠通過抑制腎氧化應(yīng)激反應(yīng)來減輕腎病理損傷。

2.4 腎腫瘤

近年來，有研究報道AS-Ⅳ在體外能抑制非小細胞肺癌A549細胞的增殖、遷移并能夠誘導(dǎo)其凋亡[19]；也有報道其可通過下調(diào)lncR NA ATB抑制肝癌細胞的遷移以及細胞活力[20]。但是AS-Ⅳ在腎腫瘤疾病的研究較少，張悅等[21]研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，不同濃度AS-Ⅳ處理的腎癌細胞A498的存活率明顯降低，細胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達水平明顯降低，裂解半胱天冬酶-3（cleaved-caspase-3）表達水平升高較為明顯，細胞凋亡率明顯升高，小鼠腫塊的重量以及miR-21表達水平明顯降低（P<0.05），這表明AS-Ⅳ可以抑制腎癌細胞A498的增殖，加快腎癌細胞凋亡以及阻止腎癌實體瘤的進展。

2.5 急性腎損傷

急性腎損傷（AKI）常見于重癥監(jiān)護室（ICU），與高死亡率和高致殘率獨立相關(guān)[22-24]。腎臟缺血再灌注（I/R）損傷是腎移植、心臟和血管手術(shù)、膿毒癥以及低血容量性休克和創(chuàng)傷后觀察到的AKI的重要原因[25]。近年來研究認為炎癥在缺血性AKI的發(fā)病機制中具有核心作用。除支持性治療外，目前尚無針對缺血性AKI的創(chuàng)新性干預(yù)措施。Tan等[26]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ通過抑制NF-kB介導(dǎo)的炎癥基因表達，減弱了缺血性AKI大鼠模型的腎臟損傷，AS-Ⅳ或許能夠成為預(yù)防缺血性AKI的一種有潛力的治療方法。Yan等[27]的研究數(shù)據(jù)表明AS-Ⅳ減輕了順鉑介導(dǎo)的腎損傷，這些保護作用是通過激活Nrf2系統(tǒng)和抑制NF-kB激活來抑制氧化損傷和炎癥反應(yīng)。Gui等[28]研究證明AS-Ⅳ可減弱AKI大鼠的結(jié)構(gòu)和生化異常，以及抑制氧化應(yīng)激和細胞凋亡，它可能通過靶向抑制氧化應(yīng)激和凋亡途徑提供一種預(yù)防AKI的新方法。Qu等[29]研究結(jié)果也提示AS-Ⅳ可以抑制大鼠肝和腎組織中NLRP3的表達并且能夠誘導(dǎo)自噬，從而保護大鼠免受順鉑介導(dǎo)的肝、腎損傷。

AS-Ⅳ作為從膜莢黃芪中提取的重要化學物質(zhì)之一，在神經(jīng)保護、保肝、抗腫瘤以及抗糖尿病等方面發(fā)揮作用，這主要是由于其抗氧化、抗炎、抗凋亡特性，以及增強免疫、減弱腫瘤細胞遷移等作用。在最近的幾十年里，越來越多的文獻證明AS-Ⅳ與腎臟疾病關(guān)系密切，但是具體治療機制仍然沒有十分明確，這需要通過更加深入的研究，或許能為腎臟病的治療找到新的線索。

參考文獻

[1] Yu SY， Ouyang HT， Yang JY， et al. Subchronic toxicity studies of Radix Astragali extract in rats and dogs[J]. J Ethnopharmacol， 2007， 110（2）： 352-355.

[2] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2020版（一部）[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 1088.

[3] Qu YZ， Li M， Zhao YL， et al. AstragalosideⅣattenuates cerebral ischemia-reperfusion-induced increase in permeability of the blood-brain barrier in rats[J]. Eur J Pharmacol， 2009， 606（1-3）： 137-141.

[4] Zhang WD， Chen H， Zhang C， et al. AstragalosideⅣfrom Astragalus membranaceus shows cardioprotection during myocardial ischemia in vivo and in vitro[J]. Planta Med， 2006， 72（1）： 4-8.

[5] Kitagawa I， Wang H， Saito M， et al. Saponin and sapogenol. ⅩⅩⅩⅤ. chemical constituents of astragali radix， the root of Astragalus membranaceus BUNGE.（2）. astragalosidesⅠ，Ⅱand Ⅳ， acetylastragalosideⅠand isoastragalosidesⅠandⅡ[J]. Chem Pharmac Bull， 1983， 31（2）： 698-708.

[6] Ren S， Zhang H， Mu Y， et al. Pharmacological effects of astragaloside Ⅳ： a literature review[J]. J Tradit Chin Med， 2013， 33（3）： 413-416.

[7] Li L， Hou X， Xu R， et al. Research review on the pharmacological effects of astragaloside Ⅳ[J]. Fundam Clin Pharmacol， 2017， 31（1）： 17-36.

[8] Schrijvers BF， De Vriese AS， Flyvbjerg A. From hyperglycemia to diabetic kidney disease： the role of metabolic， hemodynamic， intracellular factors and growth factors/cytokines[J]. Endocr Rev， 2004， 25（6）： 971-1010.

[9] Gui D， Guo Y， Wang F， et al. AstragalosideⅣ， a novel antioxidant， prevents glucose-induced podocyte apoptosis in vitro and in vivo[J]. PLoS One， 2012， 7（6）： e39824.

[10] 徐維佳， 牟姍， 王琴， 等. 黃芪甲苷對高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞損傷的保護作用[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2012， 13（9）： 765-769.

[11] 陳博南， 陳剛毅. 黃芪甲苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護機制初步研究[J]. 云南中醫(yī)中藥雜志， 2016， 37（2）： 58-60.

[12] Liu X， Wang W， Song G， et al. Astragaloside Ⅳameliorates diabetic nephropathy by modulating the mitochondrial quality control network[J]. PLoS One， 2017， 12（8）： e0182558.

[13] Lu R， Chen J， Liu B， et al. Protective role of astragalosideⅣin chronic glomerulonephritis by activating autophagy through PI3K/AKT/AS160 pathway[J]. Phytother Res， 2020， 34（12）： 3236-3248.

[14] 羅先榮， 彭家清， 熊燕， 等. 黃芪甲苷調(diào)控TLR4/NF-kB通路對系膜增生性腎小球腎炎大鼠發(fā)揮保護作用[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志， 2020， 19（1）： 34-39.

[15] 魯成， 李巖松， 劉永明. 中西醫(yī)結(jié)合防治腎性高血壓的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報， 2016， 13（23）： 42-44.

[16] 郭維文， 黎帥， 陳玲玲， 等. 黃芪甲苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護作用及其機制[J]. 中國病理生理雜志， 2014， 30（2）： 351-354.

[17] 曹雪梅， 付曉榮， 陳俊芬， 等. 黃芪甲苷對自發(fā)性高血壓大鼠血管內(nèi)皮功能的保護作用[J]. 醫(yī)學臨床研究， 2016， 33（6）： 1075-1077.

[18] 鄺潔容， 梁麗誼， 梁曉燕， 等. 黃芪甲苷對腎性高血壓大鼠腎的保護作用[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2019， 35（10）： 1000-1002； 1029.

[19] 賈力維， 沃曉嫚， 王謙博， 等. 黃芪甲苷對非小細胞肺癌A549 細胞增殖及凋亡相關(guān)蛋白表達的影響[J]. 黑龍江大學自然科學學報， 2019， 36（1）： 84-89.

[20] Li Y， Ye Y， Chen H. Astragaloside Ⅳ inhibits cell migration and viability of hepatocellular carcinoma cells via suppressing long noncoding RNA ATB[J]. Biomed Pharmacother， 2018， 99： 134-141.

[21] 張悅， 于學煒， 于宏川， 等. 黃芪甲苷調(diào)節(jié)miR-21基因抑制腎癌細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡的機制探討[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 2020， 28（18）： 3145-3150.

[22] Levy EM， Viscoli CM， Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality： a cohort analysis[J]. JAMA， 1996， 275（19）： 1489-1494.

[23] Chertow GM， Burdick E， Honour M， et al. Acute kidney injury， mortality， length of stay， and costs in hospitalized patients[J]. J Am Soc Nephrol， 2005， 16（11）： 3365-3370.

[24] Schiffl H， Lang SM， Fischer R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure[J]. N Engl J Med， 2002， 346（5）： 305-310.

[25] Lameire N， Van Biesen W， Vanholder R. Acute renal failure[J]. Lancet， 2005， 365（9457）： 417-430.

[26] Tan S， Wang G， Guo Y， et al. Preventive effects of a natural anti-inflammatory agent， astragaloside Ⅳ， on ischemic acute kidney injury in rats[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2013， 2013： 284025.

[27] Yan W， Xu Y， Yuan Y， et al. Renoprotective mechanisms of astragaloside Ⅳ in cisplatin-induced acute kidney injury[J]. Free Radic Res， 2017， 51（7-8）： 669-683.

[28] Gui D， Huang J， Liu W， et al. Astragaloside Ⅳ prevents acute kidney injury in two rodent models by inhibiting oxidative stress and apoptosis pathways[J]. Apoptosis， 2013， 18（4）： 409-422.

[29] Qu X， Gao H， Tao L， et al. Astragaloside Ⅳ protects against cisplatin-induced liver and kidney injury via autophagymediated inhibition of NLRP3 in rats[J]. J Toxicol Sci， 2019， 44（3）： 167-175.