絞股藍(lán)總苷膠囊對(duì)非酒精性脂肪性肝病病人糖脂代謝、氧化應(yīng)激水平及肝纖維化指標(biāo)的影響

習(xí)曉麗，葉美玲

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD）是一種肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要病理特征的代謝應(yīng)激性肝損傷，其與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化及肝細(xì)胞癌［1］。研究證實(shí)，NAFLD 與代謝綜合征（MetS）、2型糖尿?。═2DM）、動(dòng)脈硬化性心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)病率密切相關(guān)［2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，NAFLD 在全球普通成人的患病率約6.3%～45%，我國(guó)所在的亞洲國(guó)家總患病率為27.37%，我國(guó)北京市成年居民患病率為31.0%，NAFLD 目前已成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病，嚴(yán)重威脅人民的生命健康［1，3-4］。NAFLD 的治療以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)，預(yù)防和治療MetS、T2DM 及其相關(guān)并發(fā)癥為目標(biāo)，但并無(wú)公認(rèn)的藥物治療方法［5］。目前使用較多的減肥藥物、抗氧化劑、胰島素增敏劑、降脂藥物等的長(zhǎng)期療效及安全性尚未確定，中西醫(yī)結(jié)合治療可能為NAFLD 的治療提供新的選擇。絞股藍(lán)為葫蘆科絞股藍(lán)屬多年生草質(zhì)藤本植物，主要活性成分是絞股藍(lán)皂苷，絞股藍(lán)皂苷具有抗癌、降血脂、降血糖、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗缺血再灌注損傷等作用［6］。本研究回顧性分析絞股藍(lán)總苷膠囊用于治療NAFLD 病人，觀察其對(duì)肝功能、糖脂代謝、肝纖維化及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析宜賓市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科2016 年12 月至2019 年6 月收治的120 例NAFLD 病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人符合非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；治療前1 月內(nèi)未使用過(guò)保肝藥、降脂藥、抗氧化劑等影響代謝指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾?、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的疾??；合并肝硬化、肝癌者；妊娠期或哺乳期婦女；合并惡性腫瘤的病人；合并心肺腎等重要器官嚴(yán)重疾病或功能不全；對(duì)本研究所使用的藥物有過(guò)敏史或過(guò)敏反應(yīng)。所有病人按照治療方式不同分為觀察組與對(duì)照組，各60例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）120例一般資料比較

1.2 方法對(duì)照組予以控制膳食熱量攝入，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，選擇適合的體育鍛煉方式等基礎(chǔ)治療，并予以多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲制藥有限公司，批號(hào)H20059010，規(guī)格228 mg×24 s）隨餐整粒吞服，2 粒/次，每日3 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用絞股藍(lán)總苷膠囊（江西山高制藥有限公司，批號(hào)Z36021986，規(guī)格20 mg×24 s）口服，3 粒/次，每日3次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)于治療前及治療3 個(gè)月后檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)：①采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）；②檢測(cè)空腹血糖及空腹胰島素并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖（FPG，mmol/L）×空腹胰島素（FINS，mIU/L）/22.5；③記錄身高、體質(zhì)量并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI（kg/m2）=體質(zhì)量/身高2；④采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)脂代謝指標(biāo)：總膽固醇（TC），三酰甘油（TG），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；⑤采用ELISA 法測(cè)定肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、層粘連蛋白（LN）；⑥采用化學(xué)比色法檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能、BMI 及HOMA-IR 比較治療前，兩組ALT、AST、γ-GGT、BMI、HOMA-IR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ALT、AST、γ-GGT 低于治療前，觀察組ALT、AST、γ-GGT低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后，兩組BMI與本組治療前比較及觀察組BMI 與對(duì)照組比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組HOMA-IR 低于治療前（P＜0.05），對(duì)照組HOMA-IR 與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組HOMA-IR 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組肝功能及HOMA-IR比較/

表2 治療前后兩組肝功能及HOMA-IR比較/

注：ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶酶，AST 為天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，γ-GGT 為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，BMI 為體質(zhì)量指數(shù)，HOMA-IR 為穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)。

2.2 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較治療前，兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDL-C 低于治療前，觀察組TC、TG、LDL-C 低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組HDL-C高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組脂代謝指標(biāo)比較/（mmol/L，）

表3 治療前后兩組脂代謝指標(biāo)比較/（mmol/L，）

注：TC 為總膽固醇，TG 為三酰甘油，LDL-C 為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇。

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較治療前，兩組HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 低于治療前，觀察組HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)比較/（μg/L，）

表4 治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)比較/（μg/L，）

注：HA為透明質(zhì)酸、PCⅢ為Ⅲ型前膠原、C-Ⅳ為Ⅳ型膠原、LN為層粘連蛋白。

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較治療前，兩組SOD、MDA、GSH-Px、T-AOC 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SOD、GSH-Px、T-AOC 高于治療前，兩組MDA 低于治療前，觀察組SOD、GSH-Px、T-AOC 高于對(duì)照組，觀察組MDA 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較/

表5 治療前后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較/

注：SOD為超氧化物歧化酶、MDA為丙二醛、GSH-Px為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、T-AOC為總抗氧化能力。

3 討論

NAFLD 是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，甚至在兒科病人中也是日趨嚴(yán)重的問(wèn)題［7］。目前尚未闡明NAFLD 的發(fā)病機(jī)制，近年來(lái)，“多重平行打擊”學(xué)說(shuō)被越來(lái)越得到廣泛認(rèn)可，它認(rèn)為胰島素抵抗、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)激活、氧化應(yīng)激、脂肪組織功能障礙、腸道菌群、鐵超載及遺傳多態(tài)性和表觀遺傳等多因素均參與了NAFLD 的疾病進(jìn)展［8］。NAFLD 治療的基礎(chǔ)是生活方式干預(yù)，但病人普遍依從性不高，對(duì)于3～6個(gè)月生活方式干預(yù)未能有效減輕體質(zhì)量及控制代謝危險(xiǎn)因素的NAFLD 病人應(yīng)進(jìn)行藥物治療［2］。雖然至今尚無(wú)任何用于NAFLD 治療的藥物的有效性及安全性得到公認(rèn)，但臨床對(duì)控制NAFLD 病情進(jìn)展的藥物的需求是迫切的［9］。因此，部分中藥及中成藥因可作用于NAFLD 發(fā)病機(jī)制的多個(gè)靶點(diǎn)而受到關(guān)注。

絞股藍(lán)為干燥全草，味苦、性甘寒，無(wú)毒，歸脾、肺、腎經(jīng)，具有清熱解毒、止咳化痰、補(bǔ)氣生津、健脾安神的功效［10］。目前已發(fā)現(xiàn)了絞股藍(lán)有201種皂苷類成分，屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類結(jié)構(gòu)，具有較高的保健及藥用價(jià)值［11］。絞股藍(lán)總苷膠囊的主要成分為絞股藍(lán)皂苷，主要用于高脂血癥的治療。肥胖以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂是NAFLD 的主要危險(xiǎn)因素［5］。IR對(duì)于脂質(zhì)累積、脂肪變性，激活氧化應(yīng)激及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要，是貫穿NAFLD 發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)［12］。研究表明，絞股藍(lán)皂苷通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶從而控制胰島素的敏感度，其降血糖作用也可能與激活Nrf2 信號(hào)通路有關(guān)［13-14］。Li等［15］研究表明，絞股藍(lán)皂苷可以調(diào)節(jié)參與脂肪酸氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及脂肪生成酶而調(diào)控肝臟脂肪形成，因而對(duì)NASH 具有治療作用。張霞等［16］研究證實(shí)，絞股藍(lán)能降低T2DM-NAFLD 血糖水平，調(diào)整脂質(zhì)代謝，抑制肝臟損害。HOMA-IR 是評(píng)價(jià)個(gè)體IR 水平的指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組ALT、AST、γ-GGT 低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組HOMA-IR 低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組TC、TG、LDL-C 低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組HDL-C 高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果提示，絞股藍(lán)總苷膠囊能降低病人IR水平，調(diào)節(jié)脂代謝，發(fā)揮保肝作用。

糖脂代謝紊亂可釋放大量游離脂肪酸導(dǎo)致肝細(xì)胞通透性增加及線粒體腫脹而發(fā)生肝細(xì)胞變性壞死，此外，IR 也能激活肝星狀細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)變成肌成纖維細(xì)胞，大量合成細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)并異常沉積，導(dǎo)致進(jìn)展至肝纖維化［17］。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙貫穿肝纖維化的進(jìn)程，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是單純性脂肪肝向NASH 轉(zhuǎn)變的最關(guān)鍵因素［12］。研究表明，絞股藍(lán)皂苷可通過(guò)抑制NAFLD 模型大鼠肝星狀細(xì)胞激活和增殖而抑制肝纖維化進(jìn)展［18］。Müller 等［19］研究表明，絞股藍(lán)能夠保護(hù)肝細(xì)胞免受細(xì)胞死亡、脂質(zhì)積累和由糖尿病樣代謝和脂肪毒性引起氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)線粒體心磷脂分子結(jié)構(gòu)，改善線粒體功能。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 低于對(duì)照組（P＜0.05）；氧化應(yīng)激指標(biāo)：觀察組SOD、GSH-Px、T-AOC 高于對(duì)照組，觀察組MDA 低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果提示，絞股藍(lán)總苷膠囊能減輕NAFLD病人肝纖維化程度，可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。絞股藍(lán)皂苷能作用于NAFLD 發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)靶點(diǎn)，改善NAFLD 病人病情進(jìn)展，是治療NAFLD病人的理想選擇。

綜上所述，絞股藍(lán)總苷膠囊能改善NAFLD 病人糖脂代謝紊亂，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝纖維化程度，保護(hù)肝細(xì)胞。但本研究?jī)H為小樣本的回顧性分析，缺乏肝穿刺病理及影像學(xué)定量評(píng)價(jià)，絞股藍(lán)總苷膠囊對(duì)NAFLD病人的影響還有待大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。