卒中后不同降壓方案的有效性及安全性：系統評價及meta分析

王曉慶，郭毅佳，唐鐿方，唐 琴，楊 杰

(1.成都市公共衛生臨床醫療中心，四川 成都 610500; 2.成都醫學院，四川 成都 610500)

高血壓是常見的慢性病，也是卒中復發最密切、最常見的危險因素之一[1]。降壓治療是預防卒中復發最有效的干預手段之一[2-3]。收縮壓干預試驗(Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT)表明，與標準降壓(收縮壓小于140 mmHg)相比，強化降壓(收縮壓小于120 mmHg)能降低心血管事件風險，但該研究并未納入卒中患者。既往多項比較卒中患者不同降壓方案(標準降壓或強化降壓)的研究[4-6]結果不全一致，不同降壓方案是否可以改善卒中預后尚存爭議。為明確不同降壓方案對于卒中二級預防的有效性及安全性，特全面檢索中英文相關文獻，進行meta分析和系統評價。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索英文及中文數據庫(PubMed、Cochrane圖書館、Embase、萬方、中國知網、重慶維普和中國生物醫學文獻數據庫)，檢索截止時間為數據庫起始時間至2020年6月1日，檢索方式均采用主題詞結合自由詞。中文檢索詞：(“腦卒中”或者“腦梗死”或者“缺血性腦梗死”或者“腔隙性腦梗死”或者“短暫性腦缺血發作”)并且(“強化降壓”或者“加強降壓”或者“強化血壓”或者“加強血壓”或者“強化降血壓”或者“加強降血壓”或者“強化控制血壓”或者“加強控制血壓”或者“靶血壓”或者“血壓靶目標”或者“靶目標血壓”或者“血壓靶值”或者“血壓目標”)并且“隨機對照試驗”；英文檢索詞：“stroke OR cerebral infarction OR ischemic cerebral infarction OR lacunar infarction OR transient ischemic attack OR TIA” AND “goal blood pressure OR goal systolic blood pressure OR goal diastolic blood pressure OR target blood pressure OR target systolic blood pressure OR target diastolic blood pressure OR intensive blood pressure treatment OR intensive control OR intensive blood pressure control OR tight blood pressure treatment OR tight control OR tight blood pressure control OR lowering blood pressure OR blood pressure lowering” AND “randomised controlled trial”。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1) 研究對象：既往患有腦卒中及短暫性腦缺血發作的患者。(2) 干預措施：① 試驗組給予降壓治療，對照組給予安慰劑或者空白對照治療；②試驗組給予強化降壓治療，對照組給予標準降壓治療(強化降壓定義為血壓目標<130/85 mmHg[4]，標準降壓定義為血壓目標<140/90 mmHg[7]或者<130/85 mmHg[8]；使用何種降壓治療方法不限)；(3) 結局指標：有效性指標包括主要血管性事件(包括非致命性中風、非致命性心肌梗死和心血管死亡)、卒中和心肌梗死，安全性指標包括血管性死亡和全因死亡；(4) 研究類型：隨機對照臨床試驗；必須有隨訪信息，語種為中文或英文。

1.2.2排除標準 ①病例報告、病例對照研究、隊列研究、綜述或系統評價；②不能獲取全文或主要數據缺失；③無隨訪信息；④語種既非中文又非英文。

1.3文獻篩選、數據提取和文獻質量評價 由兩名訓練合格的研究者(王曉慶、唐鐿方)獨立完成，有分歧時則交由第3名研究者(郭毅佳)裁決。對納入的原始文獻依照資料提取表進行資料提取，原文中不夠詳細的資料與作者取得聯系加以補充，對不符合納入標準臨床試驗的排除理由加以說明。納入文獻的質量根據Cochrane評價手冊[9]進行評價，主要包括如下幾個方面：①是否為真正隨機；②是否為分配隱藏；③是否為實施者和參與者雙盲；④是否為盲法評估結局；⑤結局數據是否完整；⑥是否為選擇性報告研究結果；⑦是否存在其它偏倚。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，并繪制漏斗圖評估發表偏移。首先對納入研究的臨床異質性和方法學異質性進行分析。采用Q檢驗分析各研究的異質性，顯著性水平設定為α=0.10，即P<0.10時研究間存在異質性。同時采用I2檢驗對異質性進行定量分析，其顯著性水平設定為50%，即I2>50%認為存在異質性，采用隨機效應模型合并分析；I2≤50%認為無異質性，采用固定效應模型合并分析。若結局指標存在研究間顯著異質性，則去除異質性較大的研究進行敏感性分析。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 共檢索到相關文獻5 580篇，經逐層篩選后，最終納入10項隨機對照臨床試驗，納入研究流程如圖1所示。

圖1 流程圖

2.2納入研究的基本特征 共納入10個臨床研究，分別是PATS[10]、PAST-BP[11]、HCSCS[12]、Dutch TIA[13]、HOPE[14]、PROGRESS[15]、PRoFESS[16]、SPS3[17]，PODCAST[18]和RESPECT[19]，共包含39 931例患者，納入研究的特征見表1。

納入的10項臨床試驗均采用隨機分配方法，詳細描述隨機方案且方法正確，納入試驗均報告兩組基線情況，具有可比性。所有試驗均采用意向性分析。漏斗圖分析顯示基本對稱，未發現顯著發表偏倚。納入各項試驗的質量評價見圖2。

圖2 研究質量評價

表1 納入研究基本特征

2.3降壓治療組與對照組的meta分析

2.3.1主要血管性事件 共納入3項研究，異質性檢驗結果示：P=0.003，I2=83%；采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示兩組主要血管性事件發生風險差異無統計學意義(RR=0.89，95%CI:0.74～1.05，P=0.17), 見圖3。對各項試驗進行敏感性分析，其中PROGRESS[15]研究異質性最大，剔除該試驗后異質性明顯降低(I2=0%)，結果未見明顯變化(RR=0.95，95%CI：0.88～1.01，P=0.11)。

圖3 主要血管性事件

2.3.2卒中 共納入6項研究，35 040例患者。異質性檢驗結果示：P=0.01，I2=65%；采用隨機效應模型meta分析，結果顯示兩組卒中復發事件風險差異有統計學意義(RR=0.80，95%CI:0.69～0.93，P=0.003)，見圖4。對各項試驗進行敏感性分析，其中PRoFESS[16]研究異質性最大，剔除該試驗后異質性明顯降低(I2=0%)，結果未見明顯變化(RR=0.74，95%CI：0.67～0.82，P<0.01)。

2.3.3心肌梗死 共納入5項研究，異質性檢驗結果示：P=0.09，I2=50%；采用固定效應模型meta分析，結果顯示兩組發生心肌梗死風險差異無統計學意義(RR=0.91，95%CI: 0.78～1.06，P=0.23)。見圖5。

2.3.4血管性死亡 共納入5項研究，異質性檢驗結果示：P=0.21，I2=31%；采用固定效應模型meta分析，結果顯示兩組發生血管性死亡風險差異有統計學意義(RR=0.85，95%CI: 0.77～0.94，P=0.002), 見圖6。

圖4 卒中

圖5 心肌梗死

圖6 血管性死亡

2.3.5全因死亡 共納入4項研究，異質性檢驗結果示：P=0.69，I2=0%；采用固定效應模型meta分析，結果顯示兩組全因死亡率差異無統計學意義(RR=0.99，95%CI:0.92～1.07，P=0.82), 見圖7。

圖7 全因死亡

2.4強化降壓組與標準降壓組的meta分析 對于主要血管性事件、卒中、心肌梗死及全因死亡，共納入4項研究，分別是PAST-BP[11]、SPS3[17]、PODCAST[18]和RESPECT[19]，共4 891例患者，其數據可進行meta分析。與標準降壓組相比，強化降壓組主要血管性事件RR為0.82(95%CI:0.69～0.97，P=0.02)、卒中RR為0.78(95%CI: 0.64～0.95，P=0.01)、心肌梗死RR為0.92(95%CI: 0.61～1.39，P=0.70)及全因死亡RR為0.92(95%CI: 0.74～1.16，P=0.49)，各試驗間同質性均良好, 見表2。

對于血管性死亡，共納入2項研究，分別是PAST-BP[11]和SPS3[17]，共3 549例患者，其數據可進行meta分析。與標準降壓組相比，強化降壓組血管性死亡RR為0.87(95%CI: 0.56～1.34，P=0.53)，各試驗間同質性均良好。見表2。

表2 強化降壓組與標準降壓組的meta分析結果

3 討 論

本研究共納入10個隨機對照試驗，39 931例患者，meta分析顯示：降壓治療組較對照組可降低卒中患者的卒中復發及血管性死亡風險，強化降壓較標準降壓可以進一步降低卒中復發及主要血管性事件風險；不同降壓方案是否降低心肌梗死及全因死亡的證據尚不充分。

3.1降壓治療組與對照組 降壓治療組與對照組的meta分析表明，降壓治療可以減少卒中復發風險(RR=0.80，95%CI: 0.69～0.93，P=0.003)。但各研究關于降壓治療是否降低卒中復發風險的結論并不一致，研究結論不同原因包括各研究患者的基線特征、降壓藥物、卒中定義及隨訪時間存在不一致。與對照組相比，降壓治療組卒中患者血管性死亡(RR=0.85，95%CI: 0.77～0.94，P=0.002)風險顯著降低，與既往多項臨床隨機對照研究[5, 10, 13, 15]結果一致。此外，本研究發現：降壓治療組并未降低心肌梗死及全因死亡的風險。本研究將卒中、心肌梗死和血管性死亡作為主要血管性事件指標進行分析，結果發現：與對照組相比，降壓治療組并未降低主要血管性事件的風險，可能與心肌梗死風險沒有降低有關。在主要血管性事件發生風險上，本研究結果顯示兩組差異無統計學意義，但各研究結果不盡相同[10-11]，這些研究結果不一致的原因可能是因為主要血管性事件各研究定義不同。降壓治療組與對照組的meta分析表明，在卒中和主要血管性事件的風險上異質性較大，分別剔除異質性最大的研究，對剩余研究重新進行meta分析顯示結果均無明顯變化，研究結果相對穩定可靠。本研究顯示降壓治療獲益是降壓本身作用還是降壓作用外的藥理保護作用尚并不明確，有待進一步的藥理學試驗證實。

3.2強化降壓與標準降壓 本meta分析顯示強化降壓對降低卒中復發(RR=0.78，95%CI: 0.64～0.95，P=0.01)及主要血管性事件(RR=0.82，95%CI: 0.69～0.97，P=0.02)風險有益。但不同研究間結論存在不一致[17, 19]，這可能與研究間的隨訪時間、血壓靶目標值不同等相關。此外，本研究結果顯示兩組間心肌梗死、血管性死亡及全因死亡的發生風險差異無統計學意義。因此，我們推論強化降壓治療降低主要血管性事件主要得益于卒中復發風險下降。本研究強化降壓與標準降壓的meta分析納入研究質量較高、 同質性良好，研究結果相對穩定可靠，顯示強化降壓治療較標準降壓可以進一步降低卒中患者的卒中復發及主要血管性事件風險。

3.3研究的局限性 本系統評價具有一定的局限性。第一，納入原始研究的試驗方案存在差異，如血壓測量方式、患者人群、結局指標定義和隨訪時間不同，可能導致不同研究間存在異質性，但是本研究進行了相應的敏感性分析，結果相對穩定可靠。第二，各研究降壓治療藥物、降壓治療啟動時間和持續時間或者卒中復發時間可能不一致，但因缺乏相應的原始數據，筆者未能進行亞組分析。第三，原始文獻的降壓方案、降壓治療啟動時間或者卒中復發時間不一致，這可能是導致不同研究間結果存在異質性的原因之一。第四，各研究部分基線臨床特征(年齡、NIHSS評分、TOAST分型、糖尿病、高血壓、腎功能衰竭等)不同，但因缺乏相應的原始數據，筆者未能進行亞組分析。期望未來大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照臨床試驗證實本研究結論。

綜上，與對照組相比，降壓治療組可降低卒中患者的卒中復發及血管性死亡風險；與標準降壓相比，強化降壓可進一步降低卒中患者的卒中復發及主要血管性事件風險。本研究結論尚需大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照臨床試驗的進一步證實。

4 結 論

降壓治療組較對照組可降低卒中患者的卒中復發及血管性死亡風險，強化降壓較標準降壓可進一步降低卒中患者的卒中復發及主要血管性事件風險。