質(zhì)子泵抑制劑大劑量二聯(lián)與鉍劑四聯(lián)在幽門螺桿菌根除治療中的療效比較

黃業(yè)鴻，劉改芳，忻晨曦， 趙云紅，吳 婧

(1.華北理工大學(xué) 研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

目前，多個指南及《我國第五次幽門螺桿菌感染處理共識》均推薦鉍劑四聯(lián)(bismuth-containing quadruple therapy, BQT)方案作為主要的經(jīng)驗性根除幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)的治療方案[1-2]。在我國，隨著克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑耐藥率的增加，H.pylori根除成功率逐年下降。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)大劑量二聯(lián)(proton pump inhibitor high dose dual therapy, PPI-HDDT)方案成為目前研究熱點。有研究顯示，PPI-HDDT方案具有良好的根除效果，但目前比較其與BQT方案根除效果的研究較少[3-4]。本研究通過比較PPI-HDDT方案與BQT方案治療H.pylori感染的根除率和不良反應(yīng)的發(fā)生率，旨在提供H.pylori的優(yōu)化治療方案，從而更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1病例選擇 入選2021年1-8月于河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的H.pylori陽性患者208例。隨機分為試驗組和對照組(隨機數(shù)表法)。試驗組共105例，男46例，女59例，平均年齡(39.6±10.8)歲；其中具有胃癌家族史患者5例，具有飲酒史患者17例。對照組共103例，男47例，女56例，平均年齡(39.4±10.9)歲；其中具有胃癌家族史患者8例，具有飲酒史患者16例。兩組性別、年齡、胃癌家族史及飲酒史等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入選標準：①年齡為18～60歲，男女不限；②H.pylori陽性的患者:13C-尿素呼氣試驗DOB值≥6或14C-尿素呼氣試驗DPM≥150判定為H.pylori陽性；③首次根除治療；④治療前4周內(nèi)未用過抗生素及荊花胃康、蒲地藍、摩羅丹、黃連素及黃芩等具有抗菌作用的中藥；⑤治療前2周內(nèi)未用過PPI、H2受體拮抗劑、鋁碳酸鎂、鉍劑、硫糖鋁及米索前列醇等藥物；⑥同意接受此項研究并簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全，惡性腫瘤等影響本研究評價的嚴重疾病或其他抗衡因素；②妊娠或哺乳期婦女；③有幽門梗阻、穿孔、上消化道大出血等并發(fā)癥；④對研究藥物有過敏史者；⑤既往有過食管、胃、十二指腸外科手術(shù)史；⑥依從性差。終止事件：①治療過程中出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，經(jīng)研究者判斷不適合繼續(xù)接受治療；②疾病出現(xiàn)進展或惡化，不適合繼續(xù)本研究方案治療。

1.2方法 試驗組治療方案為PPI-HDDT方案：艾司奧美拉唑40 mg，2次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d，療程14天。對照組治療方案為BQT方案：艾司奧美拉唑20 mg，2次/d +枸櫞酸鉍鉀220 mg，2次/d+阿莫西林1 000 mg，2次/d+呋喃唑哃100 mg, 2次/d，療程14天。療程結(jié)束4周后空腹復(fù)查呼氣試驗，13C-尿素呼氣試驗DOB值<2或14C-尿素呼氣試驗DPM<100視為H.pylori根除。治療期間電話隨訪或門診復(fù)診觀察患者不良反應(yīng)情況。H.pylori根除率以按意向治療(intention-to-treat, ITT)和按方案(per-protocol, PP)分析表示。

1.2.1藥物選擇 艾司奧美拉唑鎂腸溶片(批號：國藥準字H20046379，阿斯利康公司生產(chǎn))；枸櫞酸鉍鉀片(批號：國藥準字H13022413，華北制藥有限公司生產(chǎn))；阿莫西林膠囊(批號：國藥準字H20003263，聯(lián)邦制藥有限公司生產(chǎn))；呋喃唑哃片(批號：國藥準字H120201160，天津力生制藥有限公司生產(chǎn))。

1.2.2注意事項 試驗組阿莫西林為三餐后及睡前口服，對照組阿莫西林及呋喃唑哃均為餐后口服，艾司奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀均為餐前半小時口服；所有患者在口服藥物期間及停藥后7天內(nèi)禁止飲酒。

2 結(jié) 果

2.1H.pylori根除率 試驗組未服藥1例，因紅疹而中止治療2例，失訪4例，完成治療及隨訪共98例。對照組分別因皮疹、周身痛、腹瀉而中止治療3例，失訪3例，完成治療及隨訪共97例。試驗組ITT根除率及PP根除率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組H.pylori根除率比較

2.2不良反應(yīng) 試驗組未服藥1例，失訪4例，納入不良反應(yīng)觀察的100例。對照組失訪3例，納入不良反應(yīng)觀察的100例。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P=0.042)，其中試驗組主要表現(xiàn)為腹脹、腹瀉及皮疹，對照組主要表現(xiàn)為口腔異味、便秘及腹痛。兩組不良反應(yīng)停藥2周內(nèi)癥狀均消失，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。見表2～3。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

表3 兩組不良反應(yīng)統(tǒng)計[例(%)]

3 討 論

PPI-HDDT方案選擇阿莫西林作為抗生素，主要是因為H.pylori對阿莫西林保持敏感，耐藥率低[5]。其次，阿莫西林屬于時間依賴性抗生素，其殺菌效果取決于血藥濃度高于最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)的時間百分比，同樣的劑量分4次使用，就會比常規(guī)2次使用獲得更久的時間百分比，從而提高阿莫西林對H.pylori的殺菌效果[6]。再次，阿莫西林對H.pylori的抗菌作用具有pH依賴性，當胃內(nèi)的pH值水平在1 d中大部分時間能夠達到6.0以上的水平時，阿莫西林可充分發(fā)揮其殺菌作用[7]。H.pylori根除成功不僅僅需要敏感的抗生素，同時對胃內(nèi)pH值也有一定的要求，足量的PPI是H.pylori根除成功的重要因素。當胃內(nèi)pH值<4.0的時間占比小于10%和24 h中位pH值>6.0時，H.pylori根除效果更為顯著[8]。PPI-HDDT方案中選用艾司奧美拉唑作為抑酸劑，不僅僅因為其作為第2代PPI具有首過效應(yīng)減弱、清除率下降、生物利用度以及血藥濃度較高等優(yōu)點，還因為艾司奧美拉唑受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小[9]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組和對照組的PP根除率分別為82.7%、87.6%，依據(jù)Graham等[10]提出的H.pylori根除方案評定標準可分別評為D級(PP根除率為81%～84%)及C級(PP根除率為85%～89%)，處于尚可接受的水平。我國學(xué)者Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，“艾司奧美拉唑20 mg, 4次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d”的14 d PPI-HDDT方案PP根除率為91.2%。但是，韓國學(xué)者Park等[12]評估“右蘭索拉唑30 mg, 4次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d”的14 d PPI-HDDT方案的療效時發(fā)現(xiàn)，其PP根除率只有52%。依據(jù)Graham等[10]提出的H.pylori根除方案評定標準評為E級(PP根除率≤80%)，處于不可接受的水平。艾司奧美拉唑作為第2代PPI比第1代PPI右蘭索拉唑在抑酸作用上有明顯優(yōu)勢，主要表現(xiàn)為艾司奧美拉唑在一定程度上可以克服CYP2C19基因多態(tài)性的影響。但是由于本研究并未檢測患者的CYP2C19基因分型，因此，在治療效果上存在一定的干擾因素。

該研究中我們發(fā)現(xiàn)試驗組和對照組均出現(xiàn)了過敏性皮疹，但停藥后皮疹均在短期內(nèi)自行消失；鑒于過敏反應(yīng)是阿莫西林最常見的不良反應(yīng)[13]，結(jié)合兩方案均運用了抗生素阿莫西林，我們考慮過敏反應(yīng)是由阿莫西林導(dǎo)致的。此外，我們也發(fā)現(xiàn)試驗組的不良反應(yīng)主要為腹脹及腹瀉等消化道癥狀，可能與抗生素阿莫西林的用量比較大導(dǎo)致機體耐受性較差有關(guān)。對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較高，考慮與BQT方案用藥復(fù)雜且應(yīng)用了鉍制劑有關(guān)[14]。

本研究尚存在不足：第一，本研究并未檢測入選患者的CYP2C19基因分型，CYP2C19酶活性差異是使得藥物濃度在個體間差異很大的重要原因，治療方案中雖然選用了受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的艾司奧美拉唑，但是仍不能排除CYP2C19基因多態(tài)性對H.pylori根除效果的影響；第二，并未對入選患者進行藥敏試驗，雖然我們選用了耐藥率較低的抗生素阿莫西林，但是仍不能排除有入選患者對阿莫西林耐藥，有研究表明，阿莫西林耐藥也是影響H.pylori根除率的一個重要因素[15]。

總之，PPI-HDDT方案與指南推薦的BQT方案療效相當，有望成為H.pylori治療的一線根除方案，但是其有效性和安全性需要更多大樣本、多中心的臨床研究進一步去證實。此外，PPI-HDDT方案中阿莫西林大劑量、高頻次的服用是否會對胃腸道微生態(tài)產(chǎn)生影響也需要進一步證實，尤其是老年人及兒童等腸道菌群不穩(wěn)定的特殊人群。