CD4+ T淋巴細胞計數(shù)在慢性腎衰竭患者衰弱狀態(tài)評價中的監(jiān)測意義

李瑩瑩，李 婷，張 銘，范明華，邢廣群

(1.青島大學附屬醫(yī)院 a.腎內(nèi)科；b.Ⅰ期臨床研究中心，山東 青島 266555；2.日照市人民醫(yī)院 腎病科，山東 日照 276800)

營養(yǎng)不良約占慢性腎功能衰竭患者的20%～50%[1]，與毒素水平抑制胃腸道功能、患者蛋白質(zhì)攝入不足、機體微炎癥狀態(tài)及代謝性酸中毒等因素相關[2]。慢性腎功能衰竭患者通常伴有以細胞免疫為主的免疫功能障礙[3-6]，免疫學檢查可見血CD3+、CD4+T淋巴細胞及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值降低[7-8]。衰弱主要是指老年人生理儲備下降而導致的機體易損性增加、抗應激能力減退的一種非特異性狀態(tài)[9]，常由多種慢性疾病、某次急性事件或嚴重疾病引起，營養(yǎng)不良既可以是衰弱的原因，也可以是衰弱的結果[10-12]。衰弱使患者跌倒、住院及死亡的風險大大增加[11]。諸多慢性疾病甚至會超越年齡導致衰弱，慢性腎功能衰竭患者是發(fā)生衰弱的高危人群[13]。營養(yǎng)不良是引起免疫功能紊亂的因素之一，而免疫功能低下又使尿毒癥患者更易出現(xiàn)各部位的感染，進一步加重營養(yǎng)不良和衰弱狀態(tài)[8], 炎癥也可以加快動脈粥樣硬化的進展, 加重心腦血管合并癥[14]。因而，慢性腎功能衰竭患者的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)相互作用，營養(yǎng)不良及免疫狀態(tài)低下均可參與慢性腎功能衰竭患者惡液質(zhì)的形成。CD4+T淋巴細胞與CD8+T淋巴細胞共同維持機體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定[15]。對于慢性腎功能衰竭的患者，由于體內(nèi)大量毒素的堆積和炎性因子的產(chǎn)生，加速了外周血中淋巴細胞的凋亡，引起淋巴細胞計數(shù)下降，也抑制了CD4+T淋巴細胞的分化；此外，營養(yǎng)不良一定程度上影響淋巴細胞，使CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降，機體免疫功能紊亂[16]。本研究回顧性分析了慢性腎功能衰竭患者營養(yǎng)、免疫相關指標與CD4+T淋巴細胞計數(shù)之間的關系，以探究CD4+T淋巴細胞計數(shù)在慢性腎功能衰竭衰弱狀態(tài)患者營養(yǎng)監(jiān)測及預后判斷中的意義，旨在達到早期預警，積極治療，改善預后的目的。

1 資料與方法

1.1病例選擇 以慢性腎功能衰竭、慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)4-5期、慢性腎功能衰竭尿毒癥期、尿毒癥等為關鍵詞在青島大學附屬醫(yī)院醫(yī)渡云數(shù)據(jù)庫進行檢索，篩選出符合條件的慢性腎功能衰竭患者381例。男198例，女性183例，年齡18～93歲，平均年齡(60.35±16.85)歲。入選標準：①符合人民衛(wèi)生出版社第8版《內(nèi)科學》中慢性腎功能衰竭的診斷標準；②入院時進行CD4+T淋巴細胞計數(shù)檢測。排除標準：①患有自身免疫性疾病和(或)長期使用激素及免疫抑制劑者，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA相關性血管炎、過敏性紫癜、類風濕性關節(jié)炎、皮肌炎、系統(tǒng)性硬化病、肝腎移植等患者；②正在進行放化療的腫瘤相關患者；③有造血系統(tǒng)疾病的患者；④有肝臟疾病的患者。

1.2方法

1.2.1分組方法 根據(jù)患者入院時CD4+T淋巴細胞計數(shù)分為3組：A組67例(CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200 cells/μl)，B組175例(200 cells/μl≤CD4+T淋巴細胞計數(shù)<544 cells/μl)，C組139例(CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥544 cells/μl)。3組性別、年齡、透析方式以及原發(fā)病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2.2評分方法 ①結合患者入院情況、護理記錄及入院時相關評分量表[日常生活能力評定量表(Barthel指數(shù)評定量表)、Morse跌倒危險因素評估量表、Braden評分表以及營養(yǎng)篩查評估單]，以埃德蒙頓衰弱量表[17]為基礎，提煉出客觀易執(zhí)行的評價指標，包括總體健康狀況、日常生活功能獨立性、用藥、營養(yǎng)、心理、活動能力，每評價指標為0～2分，總分為0～12分。依據(jù)得分定義慢性腎功能衰竭患者衰弱程度：0～3分為非衰弱，4～7分為衰弱前期，8分及以上為衰弱。②急性生理和慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)由急性生理學評分、年齡指數(shù)及慢性健康指數(shù)組成，總分最高為71分，分數(shù)越高，生理狀態(tài)差[18]。③序貫器官衰竭估計(SOFA)評分由呼吸(PaO2/FiO2、呼吸支持情況)、凝血(血小板)、肝(膽紅素)、循環(huán)(平均動脈壓、升壓藥物)、神經(jīng)(GCS評分)及腎臟(肌酐等)等項目評分組成，每個項目1～4分，總分最高為24分，分數(shù)越高，預后越差[19]。

1.2.3觀察指標 對本研究中381例慢性腎功能衰竭患者的臨床資料進行回顧性分析，包括：①一般資料：年齡、性別、透析方式以及原發(fā)病；②實驗室指標：CD4+T淋巴細胞計數(shù)、T淋巴細胞計數(shù)、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PAB)、總蛋白(total protein，TP)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)等；③相關評分：APACHEⅡ評分、SOFA評分及衰弱評分；④患者預后：死亡人數(shù)占比。

2 結 果

2.1一般資料比較 本研究共入選慢性腎功能衰竭患者381例，男198例，女183例。衰弱患者總體占比為36.5%(139/381)，而當CD4+T淋巴細胞計數(shù)低于正常值時(<544 cells/μl)，衰弱患者占比高達53.7%(130/242)，CD4+T淋巴細胞計數(shù)為正常范圍時，衰弱患者占比僅為6.5%(9/139)。3組年齡、性別、透析方式及原發(fā)病比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2實驗室指標比較 3組ALB、PAB、TP比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，T淋巴細胞計數(shù)、SCr、TC、LDL-C、估算腎小球濾過率比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組實驗室指標比較[M(Q25, Q75)]

2.3相關評分及預后比較 A組APACHEⅡ評分、SOFA評分及衰弱評分高于B組、C組(均P<0.05)，B組APACHEⅡ評分、SOFA評分及衰弱評分高于C組(均P<0.05)；A組死亡人數(shù)占比多于B組、C組(均P<0.05)，B組死亡人數(shù)占比多于C組(P<0.05)。見表3。

表3 3組相關評分以及預后比較

2.4CD4+T淋巴細胞計數(shù)與各指標的相關性 在CD4+T淋巴細胞計數(shù)<544 cells/μl的患者中，CD4+T淋巴細胞計數(shù)與營養(yǎng)關鍵指標血清ALB呈明顯的正相關(r=0.456，P<0.01)，與衰弱評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分呈明顯的負相關(r=-0.698，P<0.01；r=-0.779，P<0.01；r=-0.682，P<0.01)，見圖1～3。此相關性在A組中表現(xiàn)更為突出，CD4+T淋巴細胞計數(shù)與ALB、TP皆呈顯著正相關(r=0.261，P<0.01；r=0.435，P<0.01)，與衰弱評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分呈明顯的負相關(r=-0.409，P=0.010；r=-0.372，P<0.01；r=-0.255，P=0.038)。同時在B組中我們也發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細胞計數(shù)與血清ALB呈正相關(r=0.322，P<0.01)，與衰弱評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分呈明顯的負相關(r=-0.521，P<0.01；r=-0.680，P<0.01；r=-0.609，P<0.01)，見表4。

圖1 在CD4+ T淋巴細胞計數(shù)<544 cells/μl的患者中CD4+ T淋巴細胞計數(shù)與血清ALB的相關性

圖2 在CD4+ T淋巴細胞計數(shù)<544 cells/μl的患者中CD4+ T淋巴細胞計數(shù)與衰弱評分的相關性

圖3 CD4+ T淋巴細胞計數(shù)<544 cells/μl的患者中CD4+ T淋巴細胞計數(shù)與APACHEⅡ及SOFA評分的相關性

表4 3組CD4+ T淋巴細胞計數(shù)與各指標的相關性

2.5生存曲線 根據(jù)隨訪患者的生存情況，繪制生存曲線，3組生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.00，P=0.01)。見圖4。

圖4 3組Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

營養(yǎng)與免疫關系密切，兩者相互影響。Visekruna等[20]研究發(fā)現(xiàn)，飲食作為一種食物抗原可刺激機體的腸道Peyer淋巴結產(chǎn)生CD4+T淋巴細胞，當進食減少時，飲食刺激腸道特有淋巴結的作用減弱，機體產(chǎn)生的CD4+T淋巴細胞會相應地隨之減少。慢性腎功能衰竭患者最為常見的臨床表現(xiàn)即為消化系統(tǒng)的癥狀，如厭食，惡心、嘔吐等不適[21]，導致患者進食減少。通過食物獲得的營養(yǎng)在免疫系統(tǒng)的功能及發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用，因此飲食刺激下降及營養(yǎng)失衡將會影響患者的免疫組成及完整性[22]。近幾十年來，很多學者專注于營養(yǎng)影響免疫功能的研究，并已發(fā)展成為營養(yǎng)免疫學，營養(yǎng)干預很有可能是一種逆轉免疫功能受損很有前景的方法[23-24]。

正常的免疫系統(tǒng)可以防御外來病原體的侵害[25-26]，適當?shù)氖澄飻z入是保持機體免疫功能所必需的[27]，因此可以通過飲食來補充機體所需要的營養(yǎng)，從而進一步調(diào)節(jié)機體的免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能衰竭患者的營養(yǎng)與免疫狀態(tài)存在一定的相關性，當機體營養(yǎng)狀況降低時，CD4+T淋巴細胞計數(shù)與ALB同步下降, 衰弱發(fā)生率高，死亡率高。本研究對納入的患者進行衰弱評分，發(fā)現(xiàn)衰弱與機體免疫狀態(tài)息息相關，相互影響，慢性腎功能衰竭患者的衰弱并不直接與年齡相關，衰弱的發(fā)病年齡明顯提前。因此，對于慢性腎功能衰竭患者，CD4+T淋巴細胞計數(shù)是靈敏的營養(yǎng)、免疫狀態(tài)的檢測指標，可用于對患者的監(jiān)測，結合慢性腎功能衰竭患者日常生活功能獨立性、用藥、營養(yǎng)、心理、活動能力、總體健康狀況等方面，盡早識別患者衰弱，通過改善營養(yǎng)狀況改善免疫狀態(tài)，從而達到改善患者預后的目的。

本研究為回顧性研究，研究對象在飲食方面有所差異，不能完全排除飲食的影響；且本研究為單中心、短時間研究，樣本量有限，未來需要通過大規(guī)模、高質(zhì)量、長期隨訪的臨床研究，提供更為嚴謹客觀的循證醫(yī)學證據(jù)。

綜上，慢性腎功能衰竭患者往往存在營養(yǎng)不良及免疫功能障礙，二者關系密切，具有一定的相關性。CD4+T淋巴細胞計數(shù)可以作為營養(yǎng)狀態(tài)與免疫狀態(tài)之間的橋梁，敏感地協(xié)助我們盡早識別患者的衰弱狀況，通過早期的營養(yǎng)補充調(diào)節(jié)患者的免疫功能，改善患者衰弱狀態(tài)，改變預后。