中國醫藥創新面臨的挑戰及其應對

張 帆 楊穆瑤 張志娟 宋瑞霖③

1 背景與價值

1.1 國家高度重視生物醫藥行業發展

自1978年實施改革開放政策以來，我國確立了以人為本的治國理念，國民健康處于愈加重要的位置。2001年，中國加入世界貿易組織(World Trade Organization,WTO)，建立了符合WTO的制度框架和管理體系，標志著中國經濟與世界經濟全面接軌，進出口規模持續擴大。

2006年2月，國務院頒發了《國家中長期科學和技術發展規劃綱要》(以下簡稱《綱要》)，明確科技進步是未來發展的首要引擎，提高自主創新能力是調整經濟結構、助力產業轉型的第一動力。《綱要》還將新藥創制和關鍵醫療器械研制取得突破等作為2020年八大實現目標之一，并安排了16個國家科技重大專項以促進跨越式發展。其中，2008年，“重大新藥創制”重大科技專項(以下簡稱“新藥創新重大專項”)正式啟動，極大地支持了中國創新藥的研發，縮小了與世界的差距。2010年，國家將生物產業列為七大戰略性新興產業中的支柱性產業，進一步將其歸為重點發展領域，貫徹了科技創新和以人為本的中心思想。

2015年發布的《中共中央 國務院關于深化體制機制改革加快實施創新驅動發展戰略的若干意見》，指出要在創新的引領下，建立更高效的監管模式，深化藥品和醫療器械的審評審批制度改革。自2015年起我國展開了一系列主動的、深層次的審評審批制度的改革和優化，開啟了醫藥創新和藥品監管改革新紀元。2017年《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》的印發，充分肯定了改革成果并指明未來發展方向，為進一步提高創新藥審評的速度和質量，加快實現由大到強的升級，推進高質量發展奠定堅實基礎，對于中國醫藥創新具有里程碑意義。同年，國家藥品監督管理部門加入國際人用藥品注冊技術協調會，推動了藥品審評體系與世界接軌進程，共同吹響醫藥創新國際化的號角。

在高度凝練總結改革實踐的經驗教訓后，國家于2019年正式發布了新版的《藥品管理法》，實現了把保護和促進公眾健康作為立法宗旨的重大飛越，從法律層面固化藥品審評審批制度改革成果，為構建藥品全生命周期監管制度體系奠定了重要的法律基礎。

系列改革之下，中國逐漸構建起了一個相對完整的醫藥創新生態系統，并成為全球醫藥創新的高地之一。據藥智數據庫統計，2017年～2021年，中國共上市263個創新藥產品，聚焦在中國疾病負擔最大和增速最高的疾病領域，針對中國患者未滿足的臨床需求，包括腫瘤、消化及代謝性疾病、呼吸系統疾病、心腦血管系統疾病等。

隨著改革成果逐步顯現，不斷完善的創新環境吸引了大批海外歸國科學家回國創業、發展，創新主體能力升級，帶動創新蓬勃發展。科技部主要負責人在總結2021年科技工作會議關于“面向人民生命健康”時提到，通過實施“新藥創新重大專項”，我國獲批1類新藥從2008年之前的5個達到現在的75個，以正電子磁共振掃描系統為代表的一批國產高端醫療器械投入使用。根據藥智數據庫檢索到的藥品上市信息，筆者整理分析發現，2021年國產1類創新藥獲批數量接近獲批總數的一半；85%以上1類新藥的研發企業或研發團隊由海外歸國科學家創辦或領銜，見圖1。這些成績的取得印證了藥品監管制度改革取得重大成效，也充分說明吸引與培養人才已經成為我國推動醫藥創新的重要動力。

圖1 2017年～2021年上市新藥數量及國產創新藥占比情況

除了創新藥上市數量增加實現自我超越，在速度上也大大縮小了與國際的“時間差”，積極參與國際多中心臨床試驗(multi-regional clinical trials,MRCT)就是重要的推動力之一。據泰格醫藥招股書統計顯示[1]，中國自2017年～2019年新增參與的MRCT在全球占比逐年升高，2018年～2019年取得了9.4%的最高增幅，見圖2；而國內企業發起的MRCT數量占整個中國的比例也同步增長，表現出中國積極融入國際研發鏈條，提升注冊審批效率，造福全球患者的決心，見圖3。

圖2 2015年～2019年增加的MRCT數量

圖3 2015年～2019年由中國公司發起的MRCT數量

根據2021年初，中國醫藥創新促進會等單位共同發布的《構建中國醫藥創新生態系統——系列報告第一篇：2015-2020年發展回顧及未來展望》顯示[2]，隨著研發實力的增強和上市審批改革的激勵，2020年，中國對全球醫藥研發的貢獻實現了從第三梯隊“跟跑”到第二梯隊“并跑”的歷史性跨越。從研發管線產品數量衡量來說，中國對全球貢獻的占比已達到13.9%，比2015年的4.1%翻了三倍，穩居第二梯隊之首；以全球首發上市新藥數量衡量，中國以6.0%的比例僅次于美國和日本，相較于2007年～2015年的2.5%已取得顯著進步，見圖4。

圖4 中國醫藥創新躍居全球“第二梯隊”前列

醫藥創新成果走出國門的同時，中國在國際醫藥領域的影響力也逐年上升，話語權逐漸擴大。以國際合作為例，醫藥魔方等公開數據顯示，近年來我國的許可引進(license-in)和對外授權(license-out)項目呈現出明顯的上升趨勢，證明中國醫藥創新在一定程度上獲得了國際市場的認可(見圖5)，是具有吸引力和競爭力的朝陽產業。

圖5 中國開展國際合作中引進和授權的情況

1.2 生物醫藥行業的發展具有重要價值

1.2.1 發揮國家戰略性意義

國家應對突發公共衛生事件的能力是一個國家生物醫藥產業是否強盛的重要標志之一，也是科技強國的重要特質。人民的生命權、健康權能否得到充分保障越來越成為一個國家對外展現其科技實力的重要窗口之一。和平時期，醫藥產品著重于滿足臨床需求、促進人民健康；在戰爭、災害發生時，醫藥產業的戰略價值愈發凸顯，成為保障軍事勝利和社會穩定的利劍。

面對突如其來的新冠疫情，世界再次認識到了生物醫藥行業發展的重要性。疫情暴發后，中國在短時間內成功研制并上市了全球首款新冠肺炎疫苗以及中國首個擁有自主知識產權的新冠中和抗體聯合療法藥物；其中兩款滅活疫苗獲得了世界衛生組織(World Health Organization,WHO)的安全性、有效性質量認可，獲得WHO“緊急使用授權”清單，并納入了“新冠肺炎疫苗實施計劃”疫苗庫。中國積極響應“新冠肺炎疫苗實施計劃”，并踐行承諾，向世界120多個國家提供超過20億劑新冠肺炎疫苗[3]，為守護世界人民的健康尤其是發展中國家人民的健康貢獻了中國力量。

1.2.2 踐行人文社會發展戰略

藥品之所以被看作特殊商品，在于其具有雙重屬性，即社會人文屬性和商品屬性。在人類與疾病的斗爭中，始終存在著醫藥技術與社會心理的雙重特征。人們對疾病的恐懼有時比疾病本身帶來的危害還要大，面對突發疾病患者個人的心理因素在治療過程中起到了重要作用。國家能否在短時期內尋找到防治方案和有效藥物是穩定人心和社會秩序的重要基礎。我國組織開展疫苗和治療藥物攻關，僅僅不到一年的時間就研制成功疫苗，既安穩了人心，又展現了國家科技實力。

因此，生物醫藥行業的發展不僅僅體現在科技層面的突破、企業營收的增加，更表現在對人的生命權、健康權的強烈關注，始終保持著社會感、責任感、同理心等人文情懷，將對人類社會內心健康、穩定發展起到重要的支撐作用。事實證明，一個只擁有大量財富，卻不能守護國民健康的國家只能稱其為富國而絕不是強國，醫藥創新水平和生產能力已經成為國家強盛的重要標志之一。

生物醫藥行業對社會發揮著積極正面的影響，其透露的人文價值，能夠指導社會、企業和個人向上的、充滿人道主義的價值觀的樹立。

2 中國生物醫藥產業發展面臨的挑戰

“十三五”期間，中國醫藥創新的政策環境有了實質性的提升，創新能力有了長足的進步。但是，我們也必須看到在過去的五年國際環境發生了巨大變化，我們面對的是全球政治、經濟環境“百年未有之大變局”，而這一變局尚在持續變化中，生物醫藥作為高科技集聚型產業，在這場變局中自然受到沖擊。這一重大變化也使我們不得不面對自身基礎研究能力和技術轉化能力薄弱、市場支付體系不匹配、藥品可及性不高等諸多挑戰。然而，解決這些挑戰復雜而艱巨，需要我們必須從體制、機制入手，不斷優化現有政策。

2.1 國際環境發生巨大變化

近幾年來，以WTO為依托確立的國際市場關系與西方規則的結構性矛盾愈發突出，嚴重影響和干擾了世界的和平與發展。2019年中美貿易摩擦開始，2021年再次將20多個中國生物醫藥機構納入“實體清單”，持續對華在醫藥科技、人才交流、國際合作等領域多維度遏制中國醫藥創新產業發展。通過限制國際學術與人員交流、阻滯相關技術裝備出口等多種手段為中國生物醫藥創新發展設置障礙，使中國醫藥創新企業開展全球化布局面臨諸多不確定性和挑戰。面對挑戰與困難，中國只有持續改善國內創新環境，苦練內功以提高科技自立自強和創新能力。

2.2 研發端的挑戰

2.2.1 基礎研究與轉化能力薄弱

我國醫藥原始創新能力存在短板，根源在于基礎研究與轉化能力與全球領先水平存在較大差距，無論是科研機構數量、人才規模，還是科研轉化率上都存在明顯不足，制約了創新原動力的發展。

首先，中國缺少世界頂級的生命科學研究機構和醫學研究機構。盡管近幾年來我國在基礎研究領域取得了顯著進展，但與美歐發達國家相比仍然差距明顯。根據《構建中國醫藥創新生態系統——系列報告第二篇：推動基礎研究，激活創新源頭》[4]顯示，2019年Nature Index生命科學研究機構前100的排名，中國有9家上榜，美國有52家上榜；同時，Nature Index醫學研究機構前100的排名中，中國僅有5家上榜，而美國62家上榜，見圖6。其次，中國的生物醫藥領軍人才規模與發達國家相比仍有明顯缺口，缺乏國際學術影響力。從獲得諾貝爾生理學或醫學獎、諾貝爾化學獎的人次來看，同在亞洲的日本已達到13人次，而我國僅有1人次；從基本科學指標數據庫(Essential Science Indicators，ESI)全球前1%生物醫藥領域高被引學者數看，2020年共計1 790人次上榜，其中美國、英國、德國上榜人次分別為943人次、171人次、111人次，而中國僅25人次，見圖7。

圖6 中國頂尖科研機構數量與其他國家對比情況

圖7 中國和領先國家領軍人才數量統計

此外，科研轉化能力有待進一步提高，“產學研”緊密結合的市場體系不成熟。由于現有的學術評估體系尚未改革到位，眾多科研成果僅止步于論文發表。鑒于缺少完善的科技成果價值評估機制，使得相當一批技術研發項目無法及時實現商業轉化。《2020年中國專利調查報告》[5]顯示，在735所受訪高校和381所受訪科研單位中，有效發明專利的實施率分別為14.7%和28.9%，低于美國高水平高校約37%的專利轉化率。此外，根據藥智數據庫檢索到的藥品注冊申報信息統計，2016年～2021年中國進行臨床試驗申請(investigational new drug,IND)的新藥93.5%由企業開發，高校、科研院所的研究成果貢獻極少，分別只占2.1%和4.4%。

2.2.2 同質化現象嚴重

中國醫藥創新面臨的另一個發展瓶頸——研發管線賽道異常擁堵、熱門靶點扎堆現象嚴重，主要表現在創新主體管線布局、臨床研究集中在少數領域、成熟靶點扎堆現象嚴重、普遍存在同質化創新現象，造成了臨床資源、科研資金、研究人員的浪費。藥智數據庫檢索分析顯示，2016年～2021年，中國48.3%的化學新藥IND聚焦于抗腫瘤領域(見圖8)，而生物創新藥的研發重心更加集中，高達63.6%的臨床資源聚集在抗腫瘤藥物(見圖9)；而其他領域如感染性疾病、糖尿病、心腦血管疾病等常見病、慢性病研發關注度卻不高。

圖8 2016年～2021年化學創新藥IND品種領域分布

圖9 2016年～2021年生物創新藥IND品種領域分布

此外，據藥智數據庫檢索統計，截至目前雖然熱門靶點如程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein,PD-1)及其配體[programmed death-ligand,PD-(L)1]、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)已經有一定數量的產品獲批上市，但還有大量產品處于申請上市或臨床階段。目前已上市的PD-(L)1產品已經12個(見圖10)，面臨著嚴重的市場超飽和內卷現象，帶來激烈的市場競爭，甚至是惡性競爭。

圖10 典型同質化靶點在各個階段的品種數量

2.2.3 臨床試驗機構整體研究水平亟待提升

在鼓勵醫藥創新的各項政策推動下，中國的臨床試驗數量快速上升：2020年，隨著中國將藥物臨床機構資質從事前審批改為備案制，中國藥物臨床試驗機構的數量大幅增長。然而，多數中國臨床研究機構的過往經驗仍普遍不足。根據國家藥監局藥品審評中心數據統計，在2019年～2020年具備臨床試驗資質的1 078家機構中，兩年內承擔超過20項臨床研究的不到機構總數的30%；僅有6%的機構在過去兩年間承擔超過20項MRCT，藥物臨床研究仍然存在很大的提升空間[6]，見圖11。

圖11 2019年～2020年我國具備臨床試驗資質的機構承擔臨床試驗情況(機構總數=1 078)

此外，臨床試驗機構整體研究能力的關鍵痛點包括：臨床研究機構和研究者的整體臨床研究管理和與風險匹配的適應性管理有待升級，包括研究平臺、研究型病房、專職臨床研究團隊建設有待強化；臨床試驗機構和研究者仍多關注受試者入組的絕對數量，在臨床設計上較少與已有最佳療法開展對照，臨床數據內在質量有待提高。

2.3 藥品監管、支付、使用聯動工作機制尚未形成

2.3.1 醫保與醫藥的銜接

醫保部門的工作以人民健康為出發點和落腳點，其基本原則是保障基本醫療的可持續性，其職責是在資金平衡的基礎上為患者支付更多藥品，以滿足大眾的基本需求。自2018年國家醫保局成立以來，已在推進醫保信息化、全面實施居民城鄉醫保、維護醫保基金安全、開展藥品帶量采購和準入談判等方面做出了巨大改革。

然而，國家醫保局的職能配置與國家鼓勵創新的戰略尚不完全匹配，在價值與價格選擇中，作為承擔支付責任的醫保部門更加關注價格。創新藥在醫保部門的“靈魂砍價”下，2018年～2021年整體降幅均保持在50%以上，部分藥品甚至高達80%，這雖然能很大程度上減輕患者的用藥負擔，但其定價機制未能充分考慮到目前國產創新藥尚處于高投入、周期長、少量產品上市的階段特征，利用強勢的支付者地位迫使國產創新藥降低價格，長遠來看很可能挫傷創新者的研發熱情，不利于創新的可持續發展。

面對中國藥物研發同質化和醫保談判低價戰略，資本市場熱情下降，開始出現從生物醫藥行業抽離的傾向。據醫藥魔方-Pharma Invest數據庫資料顯示，自2017年，大量資本涌入生物醫藥行業以來，中國藥企融資金額暴發式增長，但在2021年出現了首次下降，見圖12。

圖12 中國藥企歷年融資金額(億美元)

2.3.2 醫療與醫保的銜接

另一方面，醫保、醫療的銜接與中國現在正在爬坡的醫藥創新格局也存在兼容性問題，其中體現之一為創新藥的入院使用。“十一五”至“十三五”期間，國家通過設立“新藥創新重大專項”對臨床亟需藥物予以支持，該類藥物大多獲得藥監系統的快速審評審批，再經降價談判進入醫保目錄，但卻在入院“最后一公里”受到藥品目錄品規限制、醫院績效考核指標、臨床合理用藥指南缺乏等因素制約，使創新藥在進入醫保目錄一年后入院率僅有約25%[7]，嚴重降低創新藥的患者可及性，與國家鼓勵創新、保障人民健康目標相偏離，成為創新藥用藥可及的關鍵堵點。

3 持續推動中國醫藥創新高質量發展的對策建議

3.1 營造基礎研究和提升轉化的新生態

基礎研究是創新的源頭活水，為基礎研究提供資金資助、鼓勵轉化醫學發展、改善基礎研究環境，從而使基礎研究能力提升，為真正的創新開辟道路。

第一，建立國家藥物基礎研究專項基金。對基礎研究提供資金支持，進而推動基礎研究取得顛覆性、原始性的突破。

第二，強化國家級臨床/醫學研究中心建設，聚焦于臨床重大需求和靶點的發現，從而加強從臨床需求向臨床供給的轉化能力建設，推動技術發現快速轉化為產品，使患者能夠分享到中國醫藥創新成果。

第三，繼續加強中青年人才/中小企業扶持政策。長期培養優秀的中青年科技人才是保證國家贏得和保持持續競爭優勢的關鍵。因此，建議國家制定政策向中青年科學家及中小型企業傾斜，夯實創新發展人才基礎，鼓勵探索性基礎研究以及突破性原創；創新人才評價機制，突出質量貢獻的績效導向審評機制；因材施策、因人施策，為科學家提供穩定、長期的創新環境，助力重構市場新格局，從而挖掘科研新能量。

3.2 建立以臨床價值為導向的審評審批機制

為有效解決目前存在的創新藥重復申報嚴重、“賽道”擁堵的弊病，需要進一步細化、完善我國藥品審評審批制度，強化以臨床價值為導向、以滿足需求為目標，提高審評審批標準，引導新藥研發和投資。

簡而言之，就是要不斷細化加速審評制度，建立科學合理、以臨床價值為導向的創新藥審評體系。第一，提升藥品臨床設計標準，對創新藥鼓勵以現有最優治療方案為臨床試驗的對照品；對于填補臨床空白或實現重大替代的藥品，可以接受非劣效性試驗成果，納入加速藥品的審評審批流程。第二，當上市藥品數量增加，該疾病領域不再持續空白時，后續的藥物則應當適應不同的、更高的審批標準，避免重復性申報，浪費審評和臨床試驗資源。堅定、明確地引導創新藥從“me-too”走向“me-better”，直至“first in class”。第三，強化創新藥上市后臨床研究和真實世界研究，為藥物合理使用打下堅實基礎。

3.3 支付端充分體現創新藥價值

建立更加友好型的醫保創新藥支付體系，針對創新藥高投入、高風險導致的高價格，需要建立單獨的評估機制，以公平和平衡為原則，尊重創新藥艱難研發歷程的客觀規律，使創新藥能夠基于其綜合價值獲取合理的收益。因此，對創新藥的價值評估，應當擴展到從安全性、創新性、有效性、經濟性、適宜性、可及性等多種維度進行綜合價值評價。對具有高綜合價值的藥品予以更高的支付標準，以全面、系統、科學地反映藥品的臨床應用價值。

第一，建立不同層級的創新藥動態報銷比例制度，根據創新藥品定價和市場實際交易價，適當調整醫保對創新藥的支付比例，以醫保實際支付能力為基礎確定醫保支付標準。對專利期內本土創新藥，其價格按照不高于國際同類替代藥品為原則確定，由各省、市、自治區醫保部門根據自身支付能力與企業談判確定支付比例，充分發揮市場在價格調節過程中的作用；填補臨床空白的創新藥由藥企與醫保基金基于臨床價值和患者獲益談判確定實際價格，建議按照對賭或者風險共擔機制確定支付方式。在此基礎上，引入醫療救助、商業健康險、慈善捐助等多元支付模式，在保障醫保基金安全和長期穩定的同時，為多元支付方式提供發展空間，實現患者用藥可及并降低個人支付負擔。改革現有的以支付能力為基礎的定價方式，避免創新藥可能因價格原因無法進入醫保報銷目錄，反而造成患者用藥的可獲得性無法保障，與國家建立醫保制度的初衷背道而馳。

第二，建立以臨床價值為基礎的階梯價格談判機制，對于全球新的創新藥和與現有最優治療方案對照開展頭對頭試驗，且試驗結果為優效的藥品，可以參照國際上人均收入水平相近國家的同品種價格，按照合理比例確定價格并給予較長的價格保障期限。

第三，鑒于我國人口多、地域廣，各區域經濟發展差異較大，醫保籌資主要在省級以下的特點，可以在經濟發達地區開展醫保創新藥支付機制改革探索，充分調動地方政府的積極性，通過地方試點改革總結經驗，找出一條既能保證患者受益，又可鼓勵醫藥創新、促進產業發展的路徑。

第四，國家應該大力發展商業保險，明確將創新藥納入商業醫療險和健康險的保障范疇，并積極推動商業保險與創新藥企業的談判。發揮社會共治、多元支付的力量，滿足患者的多樣化需求。

3.4 暢通創新藥入院路徑

醫療機構是創新藥價值體現的平臺，是患者實現藥物可及的必由之路，因此，醫療機構用藥政策是國家創新驅動戰略和以人為本、以人民健康為中心的健康理念的落腳點。

第一，衛生主管部門應當進一步完善政策，允許醫療機構設立單獨的創新藥目錄，建立創新藥獨立的考核體系，不受現有藥占比、次均費用等傳統指標限制，使廣大患者能夠盡快分享到科技發展成果，滿足未滿足的臨床需求。

第二，規范藥品上市后研究。由國家醫學中心或研究型醫療機構牽頭，依托國家大數據平臺針對創新藥開展上市后臨床研究和真實世界研究，通過擴大樣本量不斷更新臨床使用指南和指導原則，推動合理用藥。

4 結語

“十四五”是我國經濟社會發展的關鍵時期，“十四五”規劃將創新置于我國現代化建設全局的核心地位，強調科技自立自強作為國家發展的戰略支撐，將面向人民生命健康作為科技創新的重要目標。要實現這一戰略目標，就要進一步激活醫藥創新各要素，全面疏通藥品審評、藥品支付和藥品使用等各個環節，實現“三藥聯動”，進一步提升本土醫藥創新能力、完善醫藥創新生態環境，保障人民健康和醫藥產業可持續發展。

(致謝：感謝中國醫藥創新促進會張洋洋、劉子鈺和楊沅霖在本文撰寫過程中提供的數據及材料支持。)