唾液酸、C反應蛋白對阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病的影響

李影，鄭玉龍，萬玉峰，辜沖

（1.徐州醫科大學附屬淮安醫院 呼吸與危重癥醫學科，江蘇 淮安223001；2.淮安市第一人民醫院 呼吸內科，江蘇 淮安223300）

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）是由上氣道狹窄或阻塞引起的慢性間歇性低氧性疾病。有研究[1]報道，OSAHS 是發生糖尿病的獨立危險因素，與2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes, T2DM）有相關性，兩種疾病常合并存在。文獻[2]報道，OSAHS 患者中T2DM 患病率約為14%，T2DM 患者中，OSAHS 的患病率可達23%[3]。兩種疾病有相似的發病因素，如肥胖、炎癥等，既往研究[4-5]表明，不同炎癥因子在OSAHS 及T2DM 中均有不同程度升高。唾液酸（sialic acid, SA）是9-碳單糖的衍生物，研究[6]表明，其與機體的炎癥狀態密切相關。C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）是由肝細胞產生的非特異炎癥反應蛋白，作為敏感的炎癥指標之一，在臨床上廣泛應用[7]。CRP 與OSAHS 及T2DM 相關，但關于SA 與T2DM 之間的研究較少，并且尚無SA和OSAHS 關系的研究。本研究探討OSAHS 及OSAHS 合并T2DM 患者SA、CRP 水平的變化，以期對OSAHS 的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年8月在徐州醫科大學附屬淮安醫院呼吸與危重癥醫學科住院患者75 例，根據2010年阻塞型呼吸暫停及糖尿病專家共識[8]篩選OSAHS 組45 例 和OSAHS 合 并T2DM 組30 例。排除標準：1 個月內嚴重急性感染病史；急性或慢性心血管疾??；嚴重肝、腎疾病，妊娠，腫瘤和活動性結締組織??；中樞型睡眠呼吸暫停；曾接受呼吸機治療或手術治療；嚴重上呼吸道梗阻；糖尿病急性并發癥；無法配合者。選取同期該院體檢中心健康體檢者30 例為健康對照組。

1.2 方法

1.2.1 收集一般資料 包括研究對象的年齡、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、空腹血糖（FBG）。在研究對象安靜狀態下，采用魚躍牌水銀血壓計（GB 3053-93）（江蘇魚躍醫療設備股份有限公司） 測量坐位時右上臂收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），于不同時間測3 次，取平均值。

1.2.2 呼吸睡眠監測 研究對象采用便攜式多導睡眠記錄儀（上海涵飛醫療器械有限公司，國械注進：20182072232）進行夜間多參數檢測，將結果進行人工校正。收集呼吸暫停低通氣指數（AHI）、阻塞型呼吸暫停指數（OAI）、低通氣指數（HI）、最低血氧飽和度（LSaO2）及平均血氧飽和度（MSaO2）。

1.2.3 實驗室檢查 所有研究對象空腹至少8 h，檢測FBG、血常規、血凝，另抽取空腹靜脈血5 mL，4℃下3 000 r/min 離心15 min，取上清液，-80℃冰箱冷凍保存待測。分別采用免疫比濁法、5-甲基苯二酚法、全自動血液流變儀檢測CRP、SA、纖維蛋白原（FIB）水平。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用方差分析，進一步兩兩比較，采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（QR）]表示，比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗或協方差分析，進一步兩兩比較，采用χ2檢驗；計數資料采用率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Spearman 法；影響因素的分析采用多元逐步線性回歸或Logistic 逐步回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料的比較

3 組研究對象的年齡、BMI、高血壓史、FBG、SBP、DBP 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；3 組的吸煙史、飲酒史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步兩兩比較，OSAHS 組和OSAHS 合并T2DM 組的BMI、高血壓史、FBG、SBP、DBP 高于健康對照組（P＜0.05）；OSAHS 合 并T2DM 組 的BMI、FBG 高于OSAHS 組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組一般資料的比較

2.2 3組呼吸睡眠指標的比較

3組研究對象的AHI、 OAI、 HI、 LSaO2、MSaO2比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，OSAHS 組與健康對照組的AHI、OAI、HI、LSaO2、MSaO2比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；OSAHS 合并T2DM 組與健康對照組的AHI、OAI、HI、LSaO2、MSaO2比較差異有統計學意義（P＜0.05）；OSAHS 合并T2DM 組與OSAHS 組的AHI、HI、MSaO2比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組呼吸睡眠指標的比較

2.3 3組CRP、SA和FIB水平比較

3 組研究對象的CRP、SA 及FIB 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，OSAHS 組及OSAHS 合并T2DM 組的CRP、SA 和FIB 水平均高于健康對照組（P＜0.05）；與OSAHS 組比較，OSAHS合并T2DM 組的CRP 和SA 水平升高（P＜0.05），見表3。引入協方差分析，發現血清SA 是引起OSAHS組、OSAHS 合并T2DM 組間的AHI 差異的顯著因素（F= 6.427，P=0.013），當考慮血清SA 的影響，兩組患者的AHI 比較，差異仍有統計學意義（F=4.143，P=0.045）。

表3 3組CRP、SA及FIB水平比較 M（QR）

2.4 低通氣影響因素的多元逐步線性回歸分析

以低通氣為因變量（是=1，否=0），BMI、FBG 和SBP、DBP、CRP、FIB、SA 為自變量進行多元逐步線性回歸，α入=0.05，α出=0.10，結果顯示，BMI、SA 和FBG 均為低通氣的危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 OSAHS影響因素的多元逐步線性回歸分析參數

2.5 OSAHS 患者合并T2DM 相關因素的多元Logistic回歸分析

以OSAHS 是否合并T2DM 為因變量（是=1，否=0），OSAHS 合并T2DM 組患者與OSAHS 組患者比較有統計學意義的指標作為自變量（FBG 除外），進行Logistic 逐步回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結果顯示，CRP[=1.258（95% CI：1.014，1.561）]、SA[=4.232 （95% CI：1.026，17.460）]和HI[=1.264（95%CI：1.003，1.594）]是OSAHS 患者合并T2DM 的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 OSAHS患者合并T2DM的Logistic逐步回歸分析參數

2.6 SA、CRP與AHI、FBG、MSaO2的相關性

血清SA、CRP 與AHI 呈正相關（P＜0.05），血清SA 與AHI 相關性更強；血清SA、CRP 與FBG 呈正相關（P＜0.05），血清SA 與FBG 相關性更強；血清SA、CRP 與MSaO2呈負相關（P＜0.05），CRP 與MSaO2相關性更強。見表6。

表6 SA、CRP與AHI、FBG、MSaO2的相關性

3 討論

OSAHS 是一種全球普遍存在的疾病，其特征是在睡眠時反復發作的上氣道阻塞或狹窄，導致間歇性呼吸暫停和低通氣，血紅蛋白氧飽和度（動脈血氧飽和度）嚴重降低和睡眠片段化[9]。在OSAHS 患者中，糖尿病的發病率逐年升高，越來越引起人們的重視，有研究顯示，睡眠呼吸紊亂引起的胰島素抵抗（insulin resistance, IR）在其中起核心作用。研究表明，OSAHS 患者夜間睡眠片段化、反復間歇性低氧使機體發生IR[10]。在夜間睡眠過程中OSAHS患者反復發生呼吸暫停、間歇低氧，機體的長期慢性缺氧導致體內的慢性低活度炎癥狀態，這可能是OSAHS 形成IR 的主要因素[11]。另外，炎癥因子可介導機體內炎癥反應傳導信號，使胰島素信號傳導受阻，從而誘發IR 使血糖升高，進而引起糖尿病的發生[12]。而SA 和CRP 與機體炎癥狀態密切相關。本研究結果顯示，OSAHS 患者與OSAHS 合并T2DM 患者血清CRP、SA 水平均高于健康對照組，其中合并T2DM 的患者血清CRP、SA 水平高于OSAHS 患者，這提示炎癥水平的升高與糖尿病的發生存在關聯。

CRP 被認為是五聚體蛋白家族的重要成員，是一種重要的炎癥標志物，由肝臟合成，主要受IL-6的調節[7]。SA 又稱N-乙酰神經氨酸（NANA），酸性糖復合物末端的九碳單糖，存在于人體各種組織，主要存在于細胞膜內，是真核細胞膜上糖蛋白、糖脂的重要組成部分，可參與機體的多種生理功能[13]。研究表明，SA 與機體的炎癥狀態密切相關。BROWNING 等[14]在肥胖婦女中比較不同炎癥因子對炎癥狀態的預測能力時發現，血清SA 與CRP 及其他炎癥指標呈正相關，且相比于其他炎癥指標，組內變異小，更能準確地評估炎癥與疾病的關系。本研究在進一步行SA、CRP 與AHI、FBG、MSaO2的相關性分析時發現，相比于CRP，血清SA 與AHI 和FBG 的相關性更強，提示SA 與OSAHS 及T2DM 具有密切聯系，且可更好地評估患者體內炎癥狀態。

本研究結果提示BMI、SA 和FPG 均為OSAHS 的危險因素，提示BMI、SA 和FPG 與OSAHS 患者疾病嚴重程度相關。本研究通過分析OSAHS 合并T2DM患者的危險因素發現，CRP、SA 和HI 是OSAHS 患者合并T2DM 的獨立危險因素。

本研究通過檢測血清炎癥因子在OSAHS 合并T2DM 患者中的水平，發現OSAHS 患者低通氣障礙和體內較高水平的SA、CRP 可能增加該類患者T2DM 的發生率。但本研究樣本量偏小，并且沒有評估治療后SA、CRP 的變化，還需要進一步深入研究。

綜上所述，SA 水平與OSAHS 患者疾病嚴重程度相關，SA、CRP 和HI 是OSAHS 患者合并2 型糖尿病的獨立危險因素，檢測OSAHS 患者的血清SA 水平或許可評估患者體內炎癥狀態及合并T2DM 的可能風險，而且檢測手段較方便，可能給臨床醫師提供一定的參考意義。