霧化肺表面活性物質聯合無創輔助通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征

劉 穎 段順艷 杜嵐嵐 王 柱 陳 佳 高薇薇

廣東省婦幼保健院新生兒科(廣州 511440)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)是肺表面活性物質(pulmonary surfactant, PS)缺乏導致的早產兒常見病，是引起早產兒早期死亡及遠期不良預后的主要原因之一[1]。出生后早期PS替代療法和機械通氣可明顯降低RDS病死率及相關并發癥的發生率，是治療RDS主要手段[2]]。目前，氣管插管給藥是臨床給予PS的傳統方法，但此技術屬于有創性操作，并可導致肺部氣壓傷和容量傷。

越來越多的研究表明分娩后立即使用無創輔助通氣(non-invasive ventilation, NIV)可有效減少25～28周早產兒有創通氣比例[3]，但部分患兒仍會出現NIV失敗，需要搶救性有創通氣以及PS治療，從而錯過最佳PS給藥時機，反而導致患兒病情加重，上機時間延長。對于出生后早期有自主呼吸的RDS早產兒而言，如何在最小創傷情況下給予PS替代治療從而改善其近期及遠期預后是臨床目前亟需解決的問題。最新版的歐洲RDS管理指南[1]推薦對在經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)下有自主呼吸的早產兒使用LISA技術給予PS，但如果要實現真正無創給藥，霧化肺表面活性物質(aerosolized surfactant, AS)是一種更理想的給藥方案。

霧化給藥是臨床治療呼吸系統疾病的一種重要手段，最新改良的振動篩網霧化技術，是通過隧道狀網格振動產生肺部靶向的低速氣溶膠，形成大小約5 μm的霧化顆粒，利于肺泡沉積，該技術已被證明可有效地產生PS的氣霧劑，且不會改變其生物物理和生化成分，有數據顯示[4]，在使用經鼻無創呼吸支持回路中，PS氣霧劑輸送被證明是可行的。

目前已有動物實驗[5]表明，和霧化生理鹽水比較，AS可改善兔的動脈血氧分壓以及肺順應性，和氣道給藥相比，PS經過霧化后在肺部分布更均勻。國外已有部分臨床研究[6- 7]顯示，在NIV基礎上聯合AS治療RDS是安全有效的，AS可降低NIV治療的RDS患兒氣管插管率。此前，我們團隊已有相關研究個案報導[8]，因此，基于上述理論及實踐基礎，我們假設，NIV聯合早期AS為RDS早產兒初始治療是可行的，能降低RDS早產兒病死率，減少BPD發病率，改善RDS患兒短期臨床結局。為評估此項治療技術的可行性及安全性，我們開展了此項臨床研究。

1 資料與方法

1.1 對象

選取2019年7月—2020年6月在本院出生并立即入住新生兒重癥監護病房診斷為RDS的早產兒為研究對象。入組標準：①胎齡≤30周，且出生體質量≤1 500 g；②符合《實用新生兒學》第五版RDS診斷標準[9]；③征得父母同意，并簽署知情同意書。排除標準：①入院時已氣管插管需有創輔助通氣；②患兒合并呼吸系統先天性畸形、復雜先天性心臟病、嚴重宮內感染、循環系統嚴重不穩定、先天性遺傳代謝性疾病和染色體病；③家屬拒絕參與；④未能完成研究無法提供完整數據者。本研究系單中心非雙盲前瞻性臨床初步研究，已獲廣東省婦幼保健院倫理委員會審批(倫理批件號：廣東省婦幼保健院醫倫第[201901102]號)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集：收集所有入組患兒的臨床資料，包括：出生胎齡、出生體質量、性別、分娩方式、Apgar評分、是否多胎、母親孕期是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎膜早破、產前是否使用激素。

1.2.2 NIV設備及參數設定[10]：所有入組患兒均初始接受經鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)，使用瑞士ACUTRONIC醫療集團所生產的新生兒嬰幼兒呼吸機(型號為FABIAN HFO)，鼻塞使用Medin無創雙腔鼻導管；起始參數設定為：吸氣峰壓(peak inspiratory pressure，PIP)：15～25 cmH2O、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)：4～6 cm H2O、呼吸頻率(respiratory rate，RR)：25～40次/min、吸氣時間(timed inspiratory，Ti)：0.3～0.4 s、流速：8～10 L/min、吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，FiO2)：0.21～0.40。目標血氧飽和度(oxygen saturation by pulse oximetry，SpO2): 0.90～0.94。

1.2.3 PS給藥方案：入組患兒入室后，在NIV基礎上，盡快將振動篩網霧化器系統(型號為Aeroneb Solo，愛爾真有限公司，愛爾蘭)與呼吸機管道連接，患兒端連接Medin無創雙腔鼻導管，并加壓固定封閉口腔。在NIPPV模式輔助通氣下，100 mg/kg注射用牛肺表面活性劑(珂立蘇，雙鶴制藥，中國)通過振動篩網霧化器系統隨呼吸機氣流輸送，霧化完畢繼續NIPPV模式輔助通氣。若AS治療后72小時內，患兒NIV失敗，則給予氣管插管改有創輔助通氣，并且在插管后常規再次經氣管插管給予患兒1次PS 100 mg/kg，結合患兒病情最多累計給予PS不超過3次(備注：若患兒因NIV失敗指征中第5條改有創通氣，則不常規再次給予PS)。

1.2.4 咖啡因使用：所有患兒常規給予咖啡因(枸櫞酸咖啡因注射液，凱西制藥，意大利)，首劑負荷量為20 mg/kg，維持量為5～10 mg/kg每天。

1.2.5 NIV失敗指征[10]：①頻繁呼吸暫停，即反復呼吸暫停>3次/h并且心率<100次/min，或者24 h只出現1次但需要復蘇囊面罩加壓給氧才能恢復，咖啡因治療不能緩解；②嚴重低氧血癥，即FiO2>0.40，氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg；③嚴重呼吸性酸中毒，即二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60 mmHg，pH<7.20；④進行性加重的呼吸窘迫，FiO2>0.40才能維持正常SpO2；⑤出現肺出血、嚴重心律失常、休克、頻繁抽搐、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、腸梗阻等NIPPV禁忌癥。

1.2.6 撤除NIV指征[10]：當FiO2<0.30， PIP<14 cmH2O，PEEP<4 cmH2O，RR<25次/min時，在此基礎上臨床癥狀和血氣結果在可接受范圍內，維持病情平穩至少12 h可考慮撤離。若患兒完全撤除NIPPV難以維持臨床穩定，可由NIPPV模式過渡為高流量給氧模式給予患兒呼吸支持至完全撤機。

1.2.7 早產兒出院標準：糾正胎齡35周以上，體質量達1.8 kg以上，可經口喂養，無需呼吸機輔助通氣，臨床情況穩定。

1.2.8 觀察指標：詳細記錄患兒AS治療開始時、霧化后2小時的心率、血壓、SpO2；記錄上述2個時間點的呼吸機參數及血氣分析數據；詳細記錄患兒入組3天內需氣管插管的例數，PS用量，無創通氣時間，有創通氣時間，需氧時間，住院時間，住院費用，死亡病例數、AS治療中斷情況。詳細記錄患兒出現支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、有血流動力學改變的動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、Ⅲ級以上顱內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)/腦白質軟化、早發型敗血癥(early-onset sepsis，EOS)等主要并發癥例數，以上疾病診斷標準均參照第五版《實用新生兒學》。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 入組患兒基本信息

2019年7月—2020年6月共有20例RDS早產兒納入研究，這20例患兒一般情況如下：胎齡25+2～30周，出生體質量790～1 500 g，男12例，女8例，多胎10例，單胎10例，剖宮產8例，順產12例。出生時1分鐘Apgar評分中位數為8(6～9)，5分鐘Apgar評分中位數為9(8～10)。入組患兒中有12例出生后即接受了NCPAP輔助通氣。20例早產兒中，母親孕期合并妊娠期糖尿病10例，合并子癇前期3例，胎膜早破超過18小時10例，產前使用激素18例。所有患兒均在AS后使用咖啡因防治呼吸暫停。

2.2 患兒AS治療前后生命體征、呼吸機參數及血氣分析結果比較

和霧化前數據比較，霧化后2小時的患兒心率下降、SpO2較前升高(P<0.05)，但外周血壓平均壓及呼吸機參數則無改變(P>0.05)；此外，監測的血氣分析指標均有改善，霧化后2小時PaO2、pH較霧化前升高，PaCO2則降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 患兒AS治療前后生命體征、呼吸機參數、血氣分析結果比較

2.3 患兒治療過程以及主要并發癥發生情況

納入研究的20例患兒中，共有5例患兒在AS治療后3天內需氣管插管有創通氣。在這5例患兒中，1例因大量氣胸未給予第2劑PS，1例累計給予300 mg/kg的PS，其余3例則給予200 mg/kg的PS。5例患兒中，1例早期合并大量氣胸，其余4例中均合并EOS；1例未診斷BPD，1例因生后不足28天即死亡，未達到診斷BPD節點，另外3例均合并有中重度BPD以及ROP。1例因NEC在生后26天死亡，其余19例均治愈出院。

而在AS治療后3天內未出現NIV失敗的15例患兒中，僅有1例合并EOS，有4例患兒出現BPD(3例為中重度BPD，1例為輕度BPD)，有7例出現了不同程度的ROP，2例因NEC改為有創通氣，其中有5例沒有任何嚴重合并癥。

所有患兒未在AS治療過程中因出現呼吸心跳驟停、血壓下降、頻繁呼吸暫停等嚴重不良反應而中斷AS治療，管床護理人員均表示AS治療未增加臨床護理負擔，見表2。

表2 20例患兒主要臨床數據匯總

3 討 論

本文總結匯報了一項非雙盲的、非隨機對照的初步臨床試驗，是目前國內首項關于AS聯合NIV初始治療RDS早產兒的臨床研究，用以評估其在生命早期對RDS 極低/超低早產兒的臨床治療情況。

從1964年開始就有研究人員開展AS相關臨床研究，Berggren E[11]等人在2000年使用射流霧化器系統對RDS早產兒進行AS治療臨床研究結果顯示AS組NIV失敗率為37.5%，和單純NIV治療相比，AS無明顯臨床治療效果。2010年Finer[12]等給予胎齡28～32周RDS早產兒在NCPAP基礎上通過愛爾真振動篩網霧化器系統進行AS，結果顯示4小時后患兒平均需氧濃度由0.40降至0.32，29.4%的患兒在AS治療后NIV失敗。2018年Minocchieri S等[13]進行的一項隨機雙盲對照研究結果顯示，胎齡29～33+6周的RDS早產兒在NCPAP輔助通氣下，AS治療組約有33.3%的患兒在3天內需氣管插管，失敗率較單純NCPAP治療組有明顯下降。我們的研究結果顯示，胎齡25+1～30周RDS早產兒在NIV基礎上接受AS治療后，25%的患兒3天內出現NIV失敗，失敗率均低于上述臨床研究的干預組。Sood BG等[14]在2019年報道的一項AS臨床研究中，一共有17名胎齡24～36+6周RDS患兒參與，患兒在接受干預后，心率下降(148次/分 vs 145次/分)，末梢血血氣分析PaCO2下降(51 mmHg vs 46 mmHg)、pH值改善(7.31 vs 7.34)，但SpO2、FiO2及血壓平均壓在治療前后無明顯差異。我們此次的研究結果也顯示， RDS早產兒在接受AS治療后，心率和末梢血血氣分析PaCO2與霧化前相比明顯降低，SpO2和末梢血血氣分析PaO2、pH值較前有明顯升高，并且在研究干預期間，血壓保持穩定，沒有出現心跳呼吸驟停、頻繁呼吸暫停等干預操作的明顯臨床不良反應，與上述研究結果類似。以上結果均初步提示AS治療確實可給RDS早產兒帶來一定的益處，并且我們的研究結果比前述研究結果更理想。

通過比較研究方案，發現本研究治療效果更好的原因之一可能是本研究所使用的霧化器系統有所改進，此次研究中使用的是改良的振動篩網霧化器系統，與Sood BG等[6]在2021年最新發表的研究中所使用的霧化器系統相同。有動物研究結果顯示，在接受嬰兒模式有創通氣治療時給予不同霧化器進行霧化，通過振動篩網霧化器系統給藥，肺部的藥物沉積率可達12.6%，明顯高于普通的射流霧化器系統的藥物沉積率(0.5%)[15]。并且有研究結果顯示，我們使用的振動篩網霧化器系統利用自身隧道狀網格振動產生小顆粒低速氣溶膠，可增強PS向患兒呼吸系統的定向輸送，不會引起蛋白質變性或稀釋[16- 18]。此外，Minocchieri S等[13]的研究中使用面罩作為患兒的接口，而在本研究中，我們使用短的雙腔鼻導管作為患兒接口。盡管兩種接口方式都已證明可成功進行霧化治療，但體外研究[19- 20]顯示在新生動物中和經口霧化藥物向肺部給藥相比，鼻腔給藥更具有優越性。新生兒對鼻導管的耐受性更好，特別是當霧化治療需要持續一段時間時。此外，雙腔鼻導管更利于臨床醫護人員的操作，更能保持呼吸通路的密閉性，不會增加局部組織的損傷。且該霧化器系統是由電驅動，通過呼吸管路中的氣流進行輸送，不需要額外的氣流作為動力，操作簡便易行。在我們的此項研究中，護理人員均表示AS治療沒有增加臨床護理難度，也沒有增加患兒局部壓瘡風險。

此外，我們的研究結果顯示無創輔助通氣失敗均發生在AS治療6小時以后，Minocchieri S等[13]的數據同樣顯示AS干預組平均無創通氣失敗的時間節點大約出現在生后11.6小時，比單純NCPAP組延后4.5小時，以上研究結果表明部分患兒可能在生后6小時之后需要再次供給PS，初步考慮可能與外源性PS在體內代謝過程有關。另外，本項研究和以往研究不同的是我們使用的PS制劑為我國自主研發的天然劑型牛肺表面活性制劑，本研究中AS治療效果和既往研究類似，但國產PS制劑費用低，更利于在臨床推廣。

盡管我們的研究結果初步顯示AS治療對RDS早產兒有一定效果，并且安全易執行，但由于本研究納入的患兒病例數較少，是一項非雙盲研究，也未能設置對照組，因此無法對AS治療的臨床效果進行有效分析評價，且對于AS治療的安全性方面的評估主要依賴于臨床生命體征觀察，尚缺乏腦氧飽和度監測、腦血流監測、心功能監測等相關數據佐證。我們計劃進一步完善研究方案，開展前瞻性隨機對照雙盲臨床研究，為評估AS治療提供更有效更全面的數據。

綜上，AS治療和NIV的非侵入性組合與新生兒呼吸管理的最新趨勢一致，但仍需要更多更進一步的前瞻性隨機對照臨床研究來證實。