阿爾茨海默病：誰是元兇？

2021年6月，美國食品藥品管理局（FDA）批準了一種治療阿爾茨海默病的新療法，這是近二十年來首次有針對該病的療法被批準。但一些專家對此很不歡迎，因為此次獲批的藥物——阿杜卡奴單抗的臨床試驗結果并沒有證明它能減緩認知能力的下降。

阿爾茨海默病患者手工縫制的插圖，每一幅都代表了阿爾茨海默病的不同階段，以及患者可能感受到的情緒，從悲傷、困惑到痛苦和憤怒。最后的插圖不僅表明了記憶的缺失，而且也表明了身份的喪失……

FDA是基于該藥治療阿爾茨海默病潛在病因的證據而批準該藥的。問題是，該藥的目標是β-淀粉樣蛋白斑塊，但科學家還不清楚這種蛋白是不是真正的致病原因。鑒于以往針對該蛋白的藥物實驗多次失敗，其中一些藥物甚至導致患者的認知功能進一步惡化，因此科學家對這種新藥的擔憂不無道理。而他們最大的擔憂是，持續對β-淀粉樣蛋白這一潛在的可能致病因素的單一關注，不利于研發真正能對抗阿爾茨海默病的藥物，反而可能掩蓋此病的復雜本質，并浪費寶貴的時間。

科學家越來越傾向于認為，阿爾茨海默病的病因并非單一。這似乎不是好消息，但許多不同的致病因素反而可以提供多種治療途徑。

全世界每年新增1000萬癡呆癥病例，其中大約2/3是阿爾茨海默病。雖然不清楚該病的具體病因是什么，但科學家曾把大部分注意力都集中在一種因素——β-淀粉樣蛋白上。

20世紀90年代，科學家發現了三種與β-淀粉樣蛋白形成有關的罕見基因突變，于是淀粉樣蛋白假說開始流行。患者不論擁有其中哪一種突變，基本上都會在65歲之前發病。由于患者大腦中都存在β-淀粉樣蛋白斑塊，于是科學家以為β-淀粉樣蛋白就是該病的罪魁禍首，而其他的影響因素則是淀粉樣蛋白的級聯產物。

淀粉樣蛋白是蛋白質的聚集物，為7～13 納米的纖維形態

β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的作用類似于膽固醇在心臟病中的作用。在這兩種疾病的癥狀出現之前的幾十年里，該蛋白或膽固醇水平都會不斷升高。如果能及早發現膽固醇水平異常變高，并用藥物降低膽固醇水平，則可避免發展為心臟病。但心臟一旦受損，吃藥也不能逆轉病情。阿爾茨海默病的發展情況與心臟病類似，即抗淀粉樣蛋白藥物并不能逆轉病情，但如果在癥狀出現之前服用藥物，則可能會有效。

阿爾茨海默病患者的大腦神經元遭到淀粉樣蛋白的破壞

受阿爾茨海默病影響的神經元。神經元變性與細胞間tau蛋白（ 粉紅色） 的形成有關，也與細胞外β - 淀粉樣蛋白的形成有關，后者會形成淀粉樣斑塊（ 右上角）

阿爾茨海默病的另一個主要標志，是大腦中一種蛋白質——tau蛋白的聚集。tau蛋白原本的作用是支持神經元結構，但某些變化會導致它的異常聚集，從而干擾神經元正常的通信能力。tau蛋白在阿爾茨海默病的發展過程中很重要。一旦阿爾茨海默病的癥狀已經顯現，tau蛋白水平和病情嚴重程度的關系比β-淀粉樣蛋白與后者的關系更密切。因此，有研究認為，在患病的后期以tau蛋白為治療目標可能更可行。

但由于絕大部分tau蛋白是在神經元內部形成的，因此要想找到其靶點很困難。此外，tau蛋白也有多種不同形式，科學家還不清楚以哪一種作為目標來進行治療最有效。雖然目前還沒有針對tau蛋白的阿爾茨海默病治療藥物，但在日常生活中可以采取舉措來減少積累有害tau蛋白纏結的風險。例如，對心臟有益的活動、食物或生活方式，通常對大腦也是有益的。

大約5%的阿爾茨海默病是早發的，雖然其中只有一小部分由突變引起，但有許多基因突變與遲發性阿爾茨海默病有關聯。這些基因突變導致載脂蛋白E（APOE）產生兩種變體，其中變體APOEe2會降低患病風險，而變體APOEe4會增加患病風險。

據研究，APOEe4可能促進β-淀粉樣蛋白斑塊的形成，也可能導致影響血腦屏障功能的神經炎癥的發生。目前，人類還無法輕易對自己的基因進行改造，而且檢測APOE是否變異也不必要，因為即使APOE變異也不能確定是否會導致阿爾茲海默病——許多擁有APOEe2的人仍然會得阿爾茨海默病，而許多擁有APOEe4的人卻一生也沒有患這種病。

感染也可能增加人們患阿爾茨海默病的風險。例如，一項對近3萬人進行的研究表明，患有嚴重牙齒疾病至少10年的人，患阿爾茨海默病的風險增加約70%。在這些患者死后，科學家在他們的大腦中發現了牙齦卟啉單胞菌（牙齒疾病的致病菌之一），以及它產生的有毒酶。

在老鼠實驗中，科學家發現牙齦卟啉單胞菌可以從老鼠的口腔遷移到大腦。他們給小鼠一種藥物，有效阻止了有毒酶的活動，降低了老鼠大腦中β-淀粉樣蛋白的水平。基于這一結果，科學家招募了600多名輕度至中度阿爾茨海默病患者參與該藥物的臨床試驗，預計結果將很快揭曉。盡管還沒有直接證據顯示口腔衛生和患阿爾茨海默病的風險之間有直接聯系，但經常刷牙、用牙線清潔牙齒和定期去看牙醫是有益的。

越來越多的研究把阿爾茨海默病和睡眠問題聯系起來，并且指出這兩者的關系很可能是雙向的。

當我們睡覺時，代謝產生的有害蛋白質會被大腦的廢物清除裝置——類淋巴系統清除。睡眠對保護大腦很重要，因為即使只是一個晚上不睡覺，大腦中β-淀粉樣蛋白的水平也會大大增加。同時，睡眠不足還會促進tau蛋白的積累，并引發大腦炎癥。因此，我們可以通過提高睡眠質量來降低患阿爾茨海默病的風險。科學家建議每晚至少睡7小時，并養成良好的睡眠習慣，比如保持規律的入睡時間，避免在晚上接觸強光、喝濃茶或咖啡。

腦損傷會增加晚年患阿爾茨海默病的風險。一項對超過35萬人的研究發現，即使是輕微的頭部損傷，也會導致今后患阿爾茨海默病的風險增加一倍多。

阿爾茨海默病的癥狀與創傷性腦損傷（TBI）的癥狀有重疊，但并沒有確鑿的證據表明這兩者之間的關系。需要強調的是，TBI只是導致患該病的許多危險因素中的一個，而且即使遭受過TBI的人，也只是患病風險更大，大多數TBI患者痊愈后并不會繼發阿爾茨海默病。

如果不幸遭受TBI，可以通過健康的飲食、良好的睡眠習慣、鍛煉、保持社交活動等來幫助保護腦損傷后的大腦健康，但這些措施對長期腦損傷癥狀的有效治療是有限的。因此，預防頭部創傷很重要，在騎摩托車時戴上頭盔、定期檢查視力以防止摔倒等，都有幫助。

越來越多的研究結論顯示，阿爾茨海默病確實有多種致病因素。導致認知障礙的病理有很多，科學家之所以還沒有開發出用于治療阿爾茨海默病的真正有效的藥物，是因為在過去30年里他們幾乎只專注于去除β-淀粉樣蛋白。

將注意力轉向針對另一個單一的致病因素也不明智，因為所有因素都是結合在一起的，單一因素不能解釋阿爾茲海默病的全貌。這種新認識已開始改變科學家研究該病和分享數據的方式。例如，2019年由歐盟創新藥物倡議發起的“全球阿爾茨海默病協會互動網絡”和“神經數據庫”，旨在推動協作和數據共享，以促進對包括阿爾茲海默病在內的神經退行性疾病的更全面理解。

鑒于阿爾茨海默病的致病因素十分復雜，從多個方面下手可能才是真正理解和治療它的唯一途徑。科學家認為，如果能控制目前所知的風險因素——β-淀粉樣蛋白、tau蛋白、載脂蛋白E、外來病原體、睡眠不足以及腦損傷，應該能將阿爾茨海默病的發病率降低30%左右。