吩嗪類化合物N-甲基化選擇性研究*

范 穎，劉 懋，叢 航

(貴州省大環化學及超分子化學重點實驗室，貴州大學，貴州 貴陽 550025)

吩嗪也叫夾二氮雜蒽，作為多氮稠雜環化合物的一種，在醫藥、農藥、發色體以及太陽能電池染料領域都有很廣泛的應用[1-3]。早期，膿毒紫[4](1-羥基-5-甲基吩嗪)以及酚藏花紅(Phenosafranine)被制備為隱色體，染色于棉纖維中，經氧化變成還原染料在紡織品中呈現品紅等色調[5-6]。之后，6000多種類吩嗪化合物接連被鑒定和報道，其中包括微生物天然合成150多種吩嗪衍生物，由于碳骨架不同的修飾基團而呈現不同顏色、生物活性和理化性質[7]。

在太陽能電池的應用中，二苯并吩嗪作為純有機敏化染料中的輔助受體，有著更高的分子內電荷轉移效率[8]，捕獲及利用更多太陽光，提高電池的光電轉換效率[9-10]。2012年，Jie等[11]也說明了在D-π-A型敏化太陽能電池染料中，萘并吩嗪作為π共軛的輔助受體，在結合完成后，捕獲太陽光能力增強，電路的光電流密度、開路光電壓和光電交換效率等關于光電池性能參數也得到明顯改善。同時，在抗腫瘤活性方面，Vicker團隊[10]在2002年合成了系列取代苯并[d]吩嗪類衍生物，發現了第二代雙拓撲異構酶抑制劑，以此顯現抗腫瘤特性。2005年，Chen等[12]也對圖一中R基取代苯并[d]吩嗪類衍生物進行了抗腫瘤活性藥物研究。

圖1 吩嗪類化合物結構示意圖

新的吩嗪類N-甲基化合物的生成對人工合成染料以及抗腫瘤藥物的發展有著巨大的幫助。本文通過合成更易分解、易氧化的N-甲基吩嗪、二苯并吩嗪、四苯并吩嗪化合物，從量子化學角度，利用密度泛函理論方法對原料N-甲基化位點進行電荷密度計算，最后由位阻效應討論二萘并吩嗪甲基化的難易程度。

1 N-甲基吩嗪的合成

1.1 實驗儀器與試劑

儀器：SZCL-3A數顯智能控溫磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；JEOL JNM-ECZ400S核磁共振波譜儀，日本JEOL公司。

試劑：吩嗪，硫酸二甲酯，硝基苯，乙醚，二甲基亞砜(DMSO)。

1.2 吩嗪類化合物的合成

吩嗪類化合物根據本實驗室發展的方法進行合成，分別以β-萘胺或β-蒽胺為原料，半瓜環為催化劑，在pH=1～3的酸性溶液中加熱至80 ℃，分別得到二苯并[a,j]吩嗪鹽酸鹽(產率82%)和二萘并[2,3-a：2’,3’j] 吩嗪鹽酸鹽(產率85%)[13]。

N-甲基化吩嗪的合成：在10 mL的圓底燒瓶中加入準確稱取的200.00 mg的吩嗪，4 mL硝基苯和0.11 mL硫酸二甲酯，在氮氣保護下，110 ℃加熱回流反應3 h，冷卻至室溫，收集反應沉淀并用乙醚洗滌，得到黃色固體，產率為38%，1H-NMR (CD3OD-d4，400 MHz) δ(ppm)：8.83～8.81(d，2H，J=9.2 Hz)，8.70～8.68(d，2H，J=8.6 Hz)，8.54～8.50(m，2H)，8.32～8.29(m，2H)，3.33(s，3H)。13C-NMR (CD3OD-d4，400 MHz) δ (ppm)：38.35(-CH3)，118.62，132.21，132.26，133.21，139.71，145.51。量子化學計算運用Gaussian 16(Revision A.03)軟件包，在B3LYP/6-311++G(d,p)水平上進行。

2 結果與討論

吩嗪類化合物的N-甲基化反應如圖2所示，我們選擇了硫酸二甲酯作為甲基化試劑在吩嗪的N原子上引入甲基。吩嗪與硫酸二甲酯在110 ℃加熱回流反應3 h后，得到黃色沉淀，產物經核磁共振波譜表征為N-甲基吩嗪，產率為38%，沒有發現二甲基取代產物(N,N’-二甲基)吩嗪，這是由于當一個N原子上被甲基化以后生成氮正離子，吩嗪分子的電荷密度大大降低，抑制了第二個氮原子的甲基化反應。在相同條件下，二苯并[a,j]吩嗪和二萘并[2,3-a：2’,3’j] 吩嗪沒有發現甲基化產物，表明該反應對底物具有選擇性。為了從分子水平對該選擇性理解，我們應用量子化學方法對三種吩嗪底物分子的結構分別計算，從電子結構以及位阻作用等方面進行了解釋。

圖2 N-甲基吩嗪的合成路線

三種化合物優化的分子結構是運用Gaussian 16 (Revision A.03) 軟件包，在B3LYP/6-311++G(d,p)水平上得到，均呈現為平面結構，如圖3所示。吩嗪類化合物的甲基化反應是典型的親核取代反應，吩嗪分子上具有孤獨電子的N原子親核進攻硫酸二甲酯的甲基，吩嗪分子上氮原子的電子云密度越大，越有利于反應的發生。從計算的電子密度分布結果來看，吩嗪中氮原子所在芳環的電荷密度為0.06，而二苯并[a,j]吩嗪中該芳環的電荷密度增加至0.32，在二萘并[2,3-a：2’,3’j] 吩嗪中為0.25，與吩嗪相比，電荷密度增加了4～5倍，N原子上電子密度大大降低，所以N原子的反應活性降低。這是由于芳環擴大以后，N原子上的孤對電子離域范圍增加，導致其電子密度降低，對N甲基化反應進行不利，在反應中無法獲得相應的反應產物。

圖3 吩嗪(a)、二苯并[a,j]吩嗪(b)、二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪(c)的量化計算結果

另一方面，對于二苯并[a,j]吩嗪和二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪來說，由于苯環和萘環的取代，造成吩嗪其中一側出現很大的位阻效應(圖4)。甲基計算得到的半徑為2.60 ?，以二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪為例，其16-和18-位質子之間的距離為2.32 ?，也就是說，甲基無法通過兩個萘環之間的“通道”，進攻該側的N原子，使得取代吩嗪的反應活性降低。

圖4 計算的甲基半徑(a)及二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪16-和18-位質子之間的距離(b)

3 結 論

(1)吩嗪N-甲基化反應中第二個氮原子沒有被甲基化是因為當一個氮原子上被甲基化以后生成氮正離子，吩嗪分子的電荷密度大大降低，抑制了第二個氮原子的甲基化反應。

(2)計算三種吩嗪衍生物N-甲基化位點進行電荷密度得知，二苯并吩嗪與二萘并吩嗪中氮原子所在芳環電荷密度約為吩嗪的4～5倍。這導致對應氮原子上電子密度降低，不利于N-甲基化反應進行，進而表明吩嗪衍生物甲基化對底物的選擇性。

(3)二萘并吩嗪中兩萘環“通道”較甲基碳正離子半徑小，使得二萘并吩嗪甲基化反應活性低。