血清可溶性血管內皮生長因子受體 -1、胎盤生長因子及其比值對子癇前期發生的預測價值

沈 菲，楊金菊

（江門市婦幼保健院產科，廣東 江門 529030）

妊娠期高血壓疾病是妊娠期中晚期特有的一組疾病，大多數孕婦在妊娠20周左右會出現高血壓、水腫等癥狀；子癇前期是妊娠期高血壓的一個危險階段，孕婦肝、腎功能，心血管系統及胎盤發育等均會出現一系列改變，也是導致胎兒與母體死亡的主要原因之一，除了終止妊娠，目前尚無確切療法，因此進行子癇前期的早期診斷至關重要[1-2]。目前，子癇前期的病因并不十分明確，據研究顯示，其發病機制可能與胎盤、炎癥反應過度激活、遺傳等因素有關[3]。尋找與胎盤來源密切相關的生物標志物來預測子癇前期是目前研究的熱點，其中胎盤生長因子（PLGF）屬于血管內皮生長因子（VEGF）中的一員，可刺激內皮細胞增殖，促進胎盤血管生成，若其水平異常降低，可導致胎盤功能障礙，繼而引發子癇前期；可溶性血管內皮生長因子受體 -1（sFlt-1）是一種具有酶活性的糖蛋白，能抑制VEGF活性，通過與VEGF和PLGF結合進行信號傳遞，可完全阻抑VEGF的生物活性，具有抗血管生存的作用，其水平升高可導致胎盤血管構建障礙，使血管內皮功能紊亂，最終導致子癇前期[4-5]。本研究旨在探討血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值對子癇前期的預測價值，為臨床子癇前期的診斷和防治提供理論支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇江門市婦幼保健院2019年1月至2020年6月收治的65例妊娠中期孕婦作為研究對象，其中妊娠期高血壓組32例[收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞90 mmHg]，子癇前期組33例[收縮壓≥ 140 mmHg和（或）舒張壓≥ 90 mmHg伴蛋白尿≥ 0.3 g/24 h或隨機尿蛋白≥ （+）]，另選取同期進行體檢的健康孕婦35例，將其作為正常妊娠組，開展前瞻性研究。妊娠期高血壓組孕婦年齡22～40歲，平均（29.11±6.63）歲；孕周20～28周，平均（24.23±3.23）周；體質量指數（BMI）21.24～25.88 kg/m2，平均（23.05±1.23） kg/m2。子癇前期組孕婦年齡21～41歲，平均（28.85±7.04）歲；孕周20～28周，平均（24.28±2.23）周；BMI 21.93～25.02 kg/m2，平均（23.23±1.13） kg/m2。正常妊娠組孕婦年齡20～45歲，平均（27.47±3.83）歲；孕周20～28周，平均（23.85±3.23）周；BMI 21.33～26.04 kg/m2，平均（23.63±1.88） kg/m2。3 組研究對象一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），組間可進行對比分析。納入標準：符合《婦產科學》[6]中的相關診斷標準且確診者；年齡＞20歲者；單胎妊娠者；既往無原發性高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等病史者等。排除標準：胎兒發育異常者；有血液系統疾病、貧血、凝血功能障礙者；合并肝、腎功能不全、惡性腫瘤或其他婦科疾病者；合并胎盤前置或胎膜早破等情況者等。本研究經江門市婦幼保健院醫學倫理委員會的批準，且孕婦及家屬均對本研究知情同意并簽署相關知情同意書。

1.2 檢測方法采集3組研究對象清晨空腹靜脈血2 mL，溫度4 ℃下，以3 000 r/min離心10 min后取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清sFlt-1、PLGF水平，并計算sFlt-1/PLGF比值。采用受試者工作特征（ROC）曲線診斷血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF比值對孕中期妊娠期高血壓孕婦發生子癇前期的預測效能。

1.3 統計學方法采用SPSS 26.0統計軟件分析數據，血清 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF 比值為計量資料，采用 (±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較應用單因素方差分析；采用ROC曲線分析血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF比值對子癇前期的預測價值。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組孕婦 20～23、24～28周血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值與妊娠20～23周比，妊娠24～28周3組研究對象血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，而3組研究對象血清PLGF水平均降低。與正常妊娠組比，20～23、24～28周妊娠期高血壓組、子癇前期組孕婦血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，且子癇前期組均高于妊娠期高血壓組；而妊娠期高血壓組和子癇前期組孕婦血清PLGF水平均降低，且子癇前期組低于妊娠期高血壓組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1、表2、表3。

表1 3組孕婦20～23、24～28周血清sFlt-1水平比較 (?±s?, pg/mL)

表1 3組孕婦20～23、24～28周血清sFlt-1水平比較 (?±s?, pg/mL)

注：與20～23周比，*P＜0.05；與正常妊娠組比，#P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，△P＜0.05。sFlt-1：可溶性血管內皮生長因子受體 -1。

組別 例數 sFlt-1 20～23周 24～28周正常妊娠組 35 1 025.51±186.43 1 215.45±170.48*妊娠期高血壓組 32 1 280.41±150.43# 1 504.41±150.11*#子癇前期組 33 1 349.50±122.07#△ 1 824.50±131.05*#△F值 40.906 136.668 P值 ＜0.05 ＜0.05

表2 3組孕婦20～23、24～28周血清PLGF水平比較 (?±s?, pg/mL)

表2 3組孕婦20～23、24～28周血清PLGF水平比較 (?±s?, pg/mL)

注：與20～23周比，*P＜0.05；與正常妊娠組比，#P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，△P＜0.05。PLGF：胎盤生長因子。

組別 例數 PLGF 20～23周 24～28周正常妊娠組 35 711.31±60.36 681.61±56.14*妊娠期高血壓組 32 580.42±47.83# 470.43±57.23*#子癇前期組 33 435.66±36.08#△ 372.56±35.34*#△F值 264.761 332.323 P值 ＜0.05 ＜0.05

表3 3組孕婦20～23、24～28周sFlt-1/PLGF比值比較(?±s)

表3 3組孕婦20～23、24～28周sFlt-1/PLGF比值比較(?±s)

注：與20～23周比，*P＜0.05；與正常妊娠組比，#P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，△P＜0.05。

正常妊娠組 35 1.44±0.52 1.78±0.23*妊娠期高血壓組 32 2.26±0.37# 3.20±0.61*#子癇前期組 33 3.09±0.61#△ 4.89±0.42*#△F值 88.506 420.273 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 診斷價值PLGF、sFlt-1/PLGF診斷子癇前期的靈敏度均較sFlt-1升高，且PLGF高于sFlt-1/PLGF比值；而sFlt-1、sFlt-1/PLGF診斷子癇前期的特異度均較PLGF升高，且sFlt-1高于sFlt-1/PLGF比值，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值對孕中期妊娠高血壓孕婦的診斷價值分析

3 討論

研究報道，女性妊娠后體內分泌和激素調節均會發生較大變化，在胎盤激素和母體的神經內分泌等共同作用下，機體血容量增加、負荷加重，部分妊娠孕婦在孕中期會出現血壓升高、四肢浮腫及尿蛋白等癥狀，被診斷為妊娠期高血壓，嚴重者會進展為子癇前期，危害母嬰健康，導致不良妊娠結局[7]。子癇前期是以妊娠期出現尿蛋白、高血壓為主要特征的多臟器損害疾病，會累積胎盤、心、腦等重要器官，是導致妊娠婦女和產婦死亡的主要原因之一[8]。近年來研究發現，子癇前期的發生與內皮細胞、滋養細胞的生長有關，其中sFlt-1、PLGF作為內皮細胞功能的相關因子，通過絨毛間隙進入母體血液循環系統，并發生相互作用，導致內皮細胞功能損傷，釋放大量炎性因子，最終造成子癇前期的發生[9]。因此及早預測sFlt-1、PLGF水平變化，對子癇前期的發生具有重要意義。

PLGF的分子結構為糖蛋白同類型二聚體分子，主要表達于胎盤組織中，屬于VEGF家族的新成員，其可特異性結合VEGF受體，調節滋養細胞和內皮細胞功能[10]。相關研究顯示，子癇前期孕婦血清PLGF水平會降低，而PLGF合成能力的減弱會減退滋養細胞增殖與浸潤能力，使胎盤出現缺血、缺氧現象，導致妊娠期高血壓的發生，且隨著孕婦孕周的不斷增加，其水平會越來越低，導致疾病進展，造成子癇前期，并逐步加重病情[11]。sFlt-1可通過激活酪氨酸激酶抑制VEGF和PLGF的分泌，損傷內皮細胞，使胎盤血管內皮功能出現障礙，進而減少子宮胎盤血流灌注，起到抗血管生成的作用[12]。研究表明，當sFlt-1水平升高時，會對胎盤血管形成阻礙，而隨著孕周的增加其水平越來越高，會造成孕婦全身血管內皮功能的紊亂，致使病情加重，導致子癇前期的發生[13]。本研究結果顯示，隨著孕周的增加，與正常妊娠組比，妊娠期高血壓組、子癇前期組孕婦血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均升高，且子癇前期組孕婦高于妊娠期高血壓組，而血清PLGF水平均降低，且子癇前期組孕婦低于妊娠期高血壓組，提示血清sFlt-1、PLGF水平及sFlt-1/PLGF的變化可影響孕婦子癇前期的發生、發展，臨床可將其作為預測子癇前期的重要診斷指標。

為進一步分析血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值對妊娠期高血壓和子癇前期的診斷價值，本研究采用ROC曲線分析了血清sFlt-1、PLGF水平、sFlt-1/PLGF對子癇前期的預測效能，結果顯示，PLGF靈敏度高于sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值，sFlt-1的診斷特異度高于PLGF和sFlt-1/PLGF比值，表明高水平sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值與低水平PLGF均可作為預測子癇前期發生的重要指標；同時，研究結果顯示，血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLG比值對子癇前期診斷的ACU分別為0.843、0.858、0.894，以sFlt-1/PLGF比值診斷時的AUC值最高，因此整體上sFlt-1/PLGF比值對子癇前期的診斷價值相對較高，分析其原因在于，PLGF作為血管內皮生長因子，對血管內皮功能紊亂有直接影響，血管內皮一旦發生損傷、炎性浸潤等，會導致血管收縮從而造成高血壓，甚至子癇的發生，而sFlt-1/PLGF比值可更準確、靈敏地反映妊娠期機體sFlt-1與PLGF的動態平衡關系，因此可更有效反映妊娠期機體的病理生理狀態，繼而能夠更敏感、更直接、更準確對子癇前期進行診斷，有利于對疾病做出準確的防治方案，改善母嬰預后[14-15]。

綜上，sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF對子癇前期均具有一定的診斷價值，且以PLGF診斷子癇前期的靈敏度最高，sFlt-1診斷子癇前期的特異度最高，整體上以sFlt-1/PLGF比值對子癇前期的診斷價值較高，對子癇前期具有良好的預測價值，可提高子癇前期診斷和預測的準確性。但由于本研究樣本量較小，因此臨床仍需進一步開展大樣本量深入研究。